Lewodopa, Levodopum - Zastosowanie, działanie, opis

Lewodopa jest prolekiem (ulega przemianie do dopaminy), który dzięki przenikaniu przez barierę krew-mózg stosowana jest w leczeniu objawów choroby Parkinsona. Związek podaje się w połączeniu z inhibitorami dekarboksylazy, aby zablokować przedwczesną przemianę proleku do dopaminy. Zapobiega to pojawieniu się tzw. zespołu przełączania (wahaniami w działaniu lewodopy i związane z nim dyskinezy bądź zahamowanie ruchowe), które zwiększa efektywność terapii. 

Lewodopa wykorzystywana jest również w leczeniu zespołu niespokojnych nóg pochodzenia idiopatycznego oraz spowodowanego przez niewydolność nerek ze wskazaniem do wykonywania dializ.

Produkty lecznicze zawierające lewodopę należy przyjmować 30 minut przed posiłkiem lub godzinę po jedzeniu. Pacjenci stosujące lewodopę powinni unikać diety wysokobiałkowej, gdyż duża ilość aminokwasów w pożywieniu może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapii. Lewodopę, ze względu na krótki okres półtrwania, podaję się kilkukrotnie w ciągu dnia. Optymalne efekty lecznicze przy z wykorzystaniem lewodopy obserwuje się zwykle po 4-6 tygodniach terapii. Dawki leku zwiększa się stopniowo. Należy również pamiętać o tym, aby nie nie odstawiać nagle leku zawierającego związek, grozi to wystąpieniem złośliwego zespołu neuroleptycznego.

Dawkowanie lewodopy jest w dużym stopniu zindywidualizowane, zależy od nasilenia objawów chorobowych oraz odpowiedzi pacjenta na leczenie.

Zwykle stosowane dawki dobowe u osób dorosłych: od 300 mg do nawet 1000 mg lewodopy.

Stosowanie lewodopy w postaci żelu dojelitowego odbywa się w sposób ciągły, zwykle przez okres 16 godzin, przy stosowaniu dawek podawanych w bolusach.

Pacjenci z zespołem niespokojnych nóg, spowodowanym niewydolnością nerek, powinni mieć podawaną lewodopę na pół godziny przed planowanym zabiegiem dializy. Natomiast osobom z zespołem niespokojnych nóg o pochodzeniu idiopatycznym zaleca się zażywać lek na około godziny przed pójściem spać.

Przeciwwskazaniem do stosowania lewodopy jest występowanie reakcji nadwrażliwości na związek.

Lewodopa nie powinna być stosowana do pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby oraz nerek (wyjątkiem jest zespół niespokojnych nóg u osób wymagających dializoterapii). Lek jest przeciwwskazany u osób z ciężkimi schorzeniami kardiologicznymi takimi jak poważne zaburzenia rytmu czy niewydolnością serca. Związku nie należy stosować także u osób z guzem chromochłonnym nadnerczy, zespołem Cushinga czy niewyrównaną nadczynnością tarczycy.

Lewodopy nie należy podawać osobom przejawiającym stany psychotyczne, ze względu na możliwość zaostrzenia ich objawów,

Nie wiadomo czy same leki przeciwparkinsonowskie czy choroba Parkinsona predysponują do wystąpienia czerniaka. Niemniej jednak, obserwuje się wyższą częstotliwość występowania tego typu nowotworu w populacji osób cierpiących na powyższą chorobę. Dlatego lek jest przeciwwskazany u pacjentów posiadających skórne zmiany przedrakowe oraz u osób, u których wcześniej zdiagnozowano czerniaka.

Lewodopy nie należy stosować u osób cierpiących na chorobę Huntingtona oraz do leczenia zaburzeń pozapiramidowych pojawiających się po przyjmowaniu określonych grup leków (np. leki przeciwpsychotyczne).

Osoby z atopią, alergiami bądź astmą oskrzelową są bardziej narażone na pojawienie się reakcji nadwrażliwości w trakcie terapii lewodopą.

Badania obserwacyjne wykazały, że pacjenci cierpiący na chorobę Parkinsona są obciążeni większym ryzykiem zachorowania na czerniaka (statystycznie ryzyko to jest 2-6 razy wyższe w stosunku do ogółu populacji). Nie wiadomo jednak czy obciążenie to wynika z samej choroby czy może z leczenia schorzenia. Niemniej jednak, aby zminimalizować ryzyko zachorowania bądź rozwoju czerniaka, należy unikać nadmiernej ekspozycji na promieniowanie słoneczne oraz stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną. Pacjenci stosujący lewodopę powinni również badać regularnie skórę oraz znamiona u specjalisty dermatologa.

Pacjenci nadużywający preparatów z lewodopą mogą doświadczać zespołu dysregulacji dopaminowej. W trakcie leczenia mogą wystąpić zaburzenia zachowania (wzrost zachowań apetytywnych) oraz nieprawidłowości funkcji poznawczych. Ryzyko pojawienia się tych działań zwiększa się gdy stosowane dawki lewodopy są większe niż te potrzebne do leczenia zaburzeń ruchowych. W populacji istnieje również część pacjentów, które uzależniają się od lewodopy i celowo zażywają wyższe ilości leku.

Jeśli pacjentom wprowadza się do terapii lewodopę łączoną z inhibitorem dekarboksylazy, a wcześniej przyjmowani oni samą lewodopę, należy ją odstawić przynajmniej 12 godzin przed zastosowanie substancji z inhibitorem dekarboksylazy. W tej grupie osób, zwłaszcza na początku mogą pojawić się zaburzenia ruchowe (ruchy mimowole) oraz zachowania związane z docieranie do mózgu większych ilości lewodopy, niż poprzednio.

Terapia związkiem może powodować pojawienie się dyskinez oraz ruchów mimowolnych, efekty te są zależne od przyjmowanej dawki leu jak również formy zażywanej lewodopy.

U osób stosujących lewodopę może dojść do zaburzeń zachowania ściśle związanym z nasileniem przekaźnictwa dopaminergicznego. Istnieje możliwość pojawienia się wzrostu zachowań apetytywnych takich jak kompulsywne wydawanie pieniędzy, zakupy, objadanie się, wzrost libido i nadmierne pobudzenie seksualne, a także zwiększona skłonność do hazardu. Działania te są charakterystyczne dla wszystkich leków dopaminergicznych, nie tylko dla lewodopy. Jeśli takie objawy wystąpią należy zgłosić się do lekarza w celu przeanalizowania elementów terapii oraz stosowanych dawek produktów leczniczych.

Nie wolno nagle odstawiać preparatów zawierających lewodopę. W przypadku takiego postępowania mogą pojawić się objawy przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny, takie jak sztywność mięśni, zahamowanie ruchowe, zaburzenia psychiczne oraz wysoka gorączka. Dodatkowo w wyniku uszkodzenia a nawet rozpadu mięśni może dojść do niewydolności nerek. Jeśli wystąpią powyższe działania po odstawieniu leku, trzeba niezwłocznie udać się do lekarza, który zdecyduje o potrzebie hospitalizacji.

Osoby chorujące na Parkinsona, a także cierpiące na zespół niespokojnych nóg mogą przejawiać zaburzenia depresyjne, także sama lewodopa może wywoływać lub nasilać te objawy. Należy obserwować pacjentów pod kątem pojawienia się symptomów depresji, w tym myśli i zaburzeń suicydalnych.

Związek zwiększa przekaźnictwo dopaminergiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, osoby cierpiące na psychozę lub zażywające leki przeciwpsychotyczne nie powinny stosować lewodopy ze względu na możliwość nasilenia zaburzeń psychicznych lub obniżenie skuteczności leczenia przeciwpsychotycznego.

Leczenie lewodopą może wiązać się z występowaniem napadów senności, w bardzo rzadkich przypadkach pojawiały się napadu snu bez poprzedzającej senności lub sen bez świadomości jego wystąpienia. Pacjenci, u których doszło do pojawienia się powyższych działań niepożądanych powinni być poinformowani, że ich zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest znacznie upośledzona i nie powinni wykonywać tychże czynności.

Lewodopa może negatywnie wpływać na układ krwiotwórczy, doprowadzając do zaburzeń populacji elementów morfotycznych krwi. Podczas terapii substancją pojawiały się trompocytopenia, leukopenia, a także anemia hemolityczna. Zgłaszano również przypadki agranulocytozy. Działania te mogą upośledzać reakcje odpornościowe pacjentów leczonych lewodopą, dlatego w trakcie terapii należy przeprowadzać okresowe badania krwi. W przypadku wystąpienia wysokiej gorączki, bólu gardła oraz owrzodzeń w jamie ustnej (objawu agranulocytozy), trzeba niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Substancja wpływa na układ sercowo-naczyniowy. Podczas leczenia lewodopą mogą pojawić się zaburzenia rytmu, zwłaszcza jeśli pacjenci są obciążeni kardiologicznie (niewydolność serca, zaburzenia tętnic wieńcowych, zaburzenia rytmu w wywiadzie) bądź stosują inne leki wpływające na fizjologiczny rozrusznik serca. W tej grupie pacjentów zaleca się kontrolę czynności mięśnia sercowego, zwłaszcza na początku terapii lewodopą.

Lek może powodować niedociśnienie ortostatyczne. Na działanie to narażone są szczególnie osoby z już występującym niedociśnieniem lub zażywające leki obniżające ciśnienie krwi. Należy zachować szczególną ostrożność podając lewodopę w tej grupie pacjentów oraz kontrolować ciśnienie krwi.

Lewodopa teoretycznie wpływa na wzrost ciśnienia śródgałkowego. Osoby cierpiące na jaskrę (zwłaszcza z wąskim kątem przesączania) powinny regularnie badać ciśnienie gałki ocznej.

W trakcie terapii lewodopą należy regularnie wykonywać badania kontrolne. Zaleca się wykonywanie diagnostyki funkcjonowania wątroby i nerek, a także układu krążenia oraz morfologię. Należy także kontrolować stężenie glukozy we krwi.

Lewodopy nie należy stosować z nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy, a także łącznie z selektywnymi inhibitorami MAO_A oraz MAO_B, gdyż efekt będzie taki sam jak w przypadku stosowania blokerów nieselektywnych. Jeśli pacjent stosuje nieselektywne inhibitory MAO, terapia lekami powinna być przerwana na 14 dni przed rozpoczęciem leczenia lewodopą. Łączne stosowanie lewodopy i nieselektywnych inhibitorów MAO, obniża metabolizm dopaminy i istotnie nasila działania niepożądanie lewodopy.

Stosowanie diety wysokobiałkowej może osłabiać działanie leku. Aminokwasy obojętne zawarte w białku konkurują z lewodopą o przenikanie przez barierę krew-mózg oraz transport ze światła jelit. Nie należy również łącznie zażywać z preparatami żelaza (glukonian i siarczan) gdyż pierwiastek ten może zmniejszać absorpcję leku. 

Dieta bogata we frakcję nierozpuszczalnego błonnika może zwiększać biodostępność związku.

Podczas stosowania samej lewodopy (bez inhibitorów dekarboksylazy) nie należy jednocześnie zażywać witaminy B_6, gdyż zwiększa ona dekarboksylację związku i obniża jego skuteczność leczniczą.

Spożywanie alkoholu może nasilać działania niepożądane leku.

Podczas stosowania leków zawierających lewodopę mogą wystąpić działania niepożądane, które upośledzają zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Natomiast nie każdy pacjent zażywający cząsteczkę, doświadczy nasilonej senności, możliwości bardzo szybkiego zapadania w sen czy też dyskinez. Osoby przyjmujące lewodopę powinny najpierw ustalić jak związek wpływa na ich zdolności psychomotoryczne, do tego momentu powinny powstrzymać się od prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługiwać maszyn.

Podczas stosowania leków zawierających lewodopę (w połączeniu z benzerazydem) istnieje możliwość otrzymania fałszywie dodatniego wyniku odczynu Coombsa. Odczyn ten informuje o występowaniu konfliktu serologicznego między matką, a dzieckiem. Test wykonywany jest w trakcie ciąży.

Lewodopa może wpływać na pomiary laboratoryjne dotyczące poziomu glukozy, kwasu moczowego, kreatyniny czy katecholamin.

Lewodopa oraz stosowana łącznie z nią karbidopa, przenikają przez łożysko. Ustalono również, że lewodopa jest metabolizowana przez płód do dopaminy.

W badaniach na zwierzętach, podając ciężarnym samicom preparaty zawierające lewodopę oraz inhibitory dekarboksylazy (karbidopa i benzserazyd) zwłaszcza w dużych ilościach, niestosowanych u ludzi, wykazano, że substancje wywołują wady twarzoczaszki oraz układu kostnego, obniżają masę urodzeniową młodych oraz mogą przyczyniać się do wzrostu liczby poronień. Natomiast z obserwacji, na nielicznych przypadkach kobiet ciężarnych, przyjmujących lewodopę wraz z inhibitorami, nie zanotowano wyraźnie zwiększonego ryzyka wystąpienia wad  u zarodka/płodu. Doniesiono jednak, o jednym przypadku osteomalacji u dziecka, którego matka była leczona połączeniem lewodopy i karbidopy w trakcie ciąży. Odnotowano również dwa przypadki poronień w pierwszym trymestrze, podczas terapii powyższym lekiem. Należy jednak pamiętać, że dane dotyczące wpływu na ludzki zarodek oraz płód, pochodzą z małej grupy osób i często dotyczą pojedynczych przypadków. Jednakże bezpieczeństwo stosowania lewodopy i inhibitorów dekarboksylazy nie zostało oszacowane na drodze badania klinicznego i w związku z tym lewodopę oraz inhibitory dekarboksylazy, można wdrożyć do leczenia u kobiety ciężarnej, jedynie wtedy, gdy korzyści zdrowotne dla matki wyraźnie przewyższają ryzyko pojawienia się działania toksycznego u zarodka/płodu.

Lewodopa w niewielkich ilościach przenika do mleka kobiecego, stężenie maksymalne  w mleku obserwuje się po 3 godzinach od zażycia leku (niezależnie od sposobu uwalniania substancji) przez matkę karmiącą. W literaturze pojawia się przypadek dziecka, które było karmione mlekiem przez matkę stosującą połączenie lewodopy i karbidopy, nie zaobserwowano u niego żadnych działań niepożądanych oraz jego rozwój przebiegał normalnie. 

Lewodopa jako prekursor dopaminy (zwanej także prolaktostatyną) może hamować wydzielanie prolaktyny i zmniejszać produkcję mleka u matki karmiącej.

Bezpieczeństwo stosowania lewodopy podczas laktacji nie zostało oszacowane w badaniach klinicznych. Jeśli korzyści zdrowotne dla matki znacząco przewyższają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u oseska, dopuszcza się terapię lewodopą w trakcie laktacji. Jednakże podczas karmienia i jednoczesnego zażywania lewodopy, należy obserwować dziecko pod kątem wystąpienia działań niepożądanych, charakterystycznych dla leczenia dopaminergicznego, takich jak dyskinezy, bezsenność, nudności czy zaparcia.

Decyzję o stosowaniu lewodopy podczas laktacji podejmuje lekarz.

Wczesnym objawem, mogącym świadczyć o przedawkowaniu lewodopy są skurcze powiek. Mogą pojawić się także zaburzenia funkcji poznawczych, takie jak splatanie czy bezsenność. Przedawkowaniu często towarzyszą zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zwłaszcza nudności i wymioty. Istnieje możliwość wystąpienia groźnych zaburzeń rytmu serca, jak również pojawienia się ruchów mimowolnych.

Lewodopa jest prekursorem dopaminy i jest stosowana do leczenia objawów choroby Parkinsona.

Kontrolę nad czynnościami ruchowymi w mózgowiu pełni wiele neuronów, przy czym można wyróżnić dwa szlaki neuronalne, które pełnią decydującą rolę. Należą do nich zgrupowania nerwów dopaminergicznych i GABAergicznych.  Neurony wykorzystujące jako przekaźnik dopaminę odpowiadają za aktywację ruchową naszego organizmu, natomiast szlak wykorzystujący GABA powodują hamowanie tej aktywności. Choroba Parkinsona spowodowana jest uszkodzeniem nerwów dopaminergicznych (używających do generowania impulsów neuroprzekaźnik – dopaminę) w szlaku nigro–striatalnym regulujących czynność układu pozapiramidowego, części mózgowia odpowiadającego za wykonywanie ruchów, napięcie mięśniowe oraz utrzymywanie postawy ciała.  Następstwem degeneracji neuronów wykorzystujących dopaminę, jest przewaga czynnościowa neuronów hamujących aktywację układu ruchowego co prowadzi do pojawienia się objawów chorobowych takich jak sztywność, drżenia czy bradykinezja.

Lewodopa przenika przez barierę krew-mózg i w ośrodkowym układzie nerwowym następuje jej rozkład do dopaminy (przy użyciu dekarboksylazy fizjologicznie występującej w tym obszarze). Pozyskana w ten sposób dopamina stymuluje szlaki aktywujące czynności ruchowe.

Lewodopa jest również rozkładana do dopaminy przez dekarboksylazy występujące poza centralnym układem nerwowym. Działanie tych enzymów powoduje większą ilość obwodowych działań niepożądanych, wywoływanych przez aktywację receptorów adrenergicznych oraz dopaminowych przez powstającą dopaminę. Obwodowy rozkład związku obniżała także skuteczność terapii – mniej lewodopy przenikało przez barierę krew-mózg. Obecnie aby zwiększyć bezpieczeństwo oraz efektywność leczenia, lewodopę podaje się zawsze z inhibitorami dekarboksylaz, bezserazydem lub karbidopą.

Biodostępność lewodopy wynosi około 70% po podaniu doustnym. Wchłanianie związku po jego zażyciu w formie tabletek, tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej oraz kapsułek odbywa się głównie w początkowym odcinku jelita cienkiego. Stężenie maksymalne w osoczu, po zastosowaniu powyższych formulacji lewodopy pojawia się po około godziny od zażycia. Inaczej jest w przypadku form o przedłużonym uwalnianiu. Substancja aktywna wchłania się powoli, już w żołądku, a stężenie maksymalne lewodopy uzyskiwane jest po 3 godzinach od zastosowania leku. Sama wartość biodostępności i stężenia maksymalnego jest mniejsza, niż w przypadku formulacji o standardowym procesie uwalniania.

Dieta wysokobiałkowa może zmniejszać skuteczność terapii, ze względu na konkurencję aminokwasów z lewodopą o wchłanianie z jelita  cienkiego. Stosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu po posiłkach opóźnia pojawienie się stężenia maksymalnego (obserwowane jest po około 5 godzinach), ale nie zmienia jego wartości.

Lewodopa nie wiąże się z białkami osoczowymi. Przenika przez barierę krew–mózg na drodze transportu aktywnego. Aminokwasy obojętne spożywane w dużych ilościach przy diecie wysokobiałkowej konkurują z cząsteczką o ten transport. Może to prowadzić do obniżenia skuteczności leczniczej lewodopy. Substancja przechodzi również przez łożysko i w niewielkiej ilości do mleka kobiecego.

Lewodopa  ulega dwóm głównym szlakom przemian dekarboksylacji i metylacji. Pierwszy szlak prowadzi do powstania dopaminy (na obwodzie oraz w centralnym układzie nerwowym) przy użyciu dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych, które występują w dużych ilościach w wątrobie, jelitach, sercu, a także w centralnym układzie nerwowym. Następnie dopamina rozkładana jest do nieaktywnych metabolitów – między innymi przez działanie enzymów MAO i COMT. Głównymi nieaktywnymi metabolitami są kwas homowanilinowy oraz kwasu 3,4-dihydroksyfenylooctowego. Natomiast w wyniku aktywności drugiego szlaku metabolicznego w wyniku działania metylotransferaz z lewodopy powstaje metylodopa, która jest głównym metabolitem osoczowym związku.

Niewielka ilość lewodopy wydalana jest wraz z kałem, natomiast lek głównie wydalany jest na drodze nerkowej.

Okres półtrwania lewodopy wynosi około 50 minut, jeśli związek podawany jest z inhibitorami dekarboksylazy czas ten wydłuża się do 1.5 godziny.

U osób w wieku podeszłym okres półtrwania związku może ulec wydłużeniu, jednak efekt ten nie jest na tyle istotny, aby wymagane były zmiany w dawkowaniu.