Leuprorelina, Leuprorelinum - Zastosowanie, działanie, opis

Leuprorelina jest syntetycznym analogiem gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormone, hormon uwalniający gonadotropinę, GnRH). W przeciwieństwie do fizjologicznego hormonu lek posiada długi okres półtrwania, co gwarantuje efektywność leczenia.  Leuprorelina jest stosowana w terapii raka gruczołu krokowego (prostaty) w stadium zaawansowanym. Wskazaniem do terapii leuproreliną jest również przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia centralnego (CPP,  central precocious puberty) dotyczące dzieci (chłopcy poniżej 10 roku życia i dziewczynki poniżej 9 roku życia). W terapii łączonej leuprorelina jest stosowana razem z noretysteronem u pacjentek z endometriozą (stadium początkowe choroby). Dodatkowe wskazanie dla leku to poprawa wartości hematologicznych u kobiet z niedokrwistością i mięśniakami macicy (mięśniaki gładkokomórkowe macicy, leiomyoma uteri) przed planowanymi zabiegami operacyjnymi. W tym wypadku leuprorelina jest stosowana łącznie z preparatami żelaza.

Leuprorelina w postaci roztworu do wstrzyknięć podskórnych musi być podawana przez wyszkolony personel medyczny. Lek jest wstrzykiwany co 3 miesiące i stosowany w sposób długotrwały. Miejsca podania powinny być za każdym razem zmieniane.

Leuprorelina w postaci implantów jest wstrzykiwana w przednią ścianę jamy brzusznej przez wykwalifikowany personel medyczny. Zwykle wstrzykuje się lek podskórnie z częstotliwością co 30- 90 dni.

Leuprorelina w postaci mikrosfer do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań podawana jest podskórnie lub domięśniowo. Zalecana dawka wynosi 3,75 mg raz na 30 dni. W przypadku dzieci dawka ustalana jest na podstawie masy ciała pacjenta.

Leuproreliny nie mogą stosować osoby nadwrażliwe na ten lek oraz inne substancje lecznicze należące do grupy agonistów gonadotropiny GnRH. 

Lek jest przeciwwskazany dla pacjentów poddanych zabiegowi usunięcia jąder (orchidektomii).

Leuprorelina nie może być stosowana w monoterapii u mężczyzn cierpiących na raka gruczołu krokowego, u których występuje ucisk na rdzeń kręgowy lub istnieją przerzuty do kręgosłupa.

Leuproreliny zarejestrowanej w postaci implantu Leuprostin i Librexa nie stosuje się do leczenia raka gruczołu krokowego, w przypadku stwierdzenia braku zależności raka od hormonów. Lek jest przeciwwskazany dla dzieci i kobiet.

Leuproreliny w preparacie Lucrin Depot nie stosuje się w okresie ciąży oraz przy uzasadnionym podejrzeniu ciąży. Lek jest przeciwwskazany przy występowaniu krwawień z pochwy o nieustalonej przyczynie.

Podczas terapii leuproreliną konieczne jest monitorowanie stanu pacjenta (badanie per rectum gruczołu krokowego, badanie USG) i oznaczanie stężenia antygenu PSA (prostate-specific antigen) w surowicy krwi u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego.

Początek leczenia leuproreliną wiąże się z przemijającym wzrostem testosteronu w surowicy krwi, co może stać się przyczyną neuropatii, krwiomoczu i utrudnionego oddawania moczu.

Pacjenci u których występuje wydłużenie odcinka QT oraz przyjmujący leki mogące wydłużyć odcinek QT muszą być objęci obserwacją z powodu zwiększonego zagrożenia wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes. Leuprorelina predysponuje do wystąpienia chorób układu krążenia (zawał serca, udar) dlatego konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia zaburzeń sercowo-krążeniowych. Należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi.

Pacjenci otyli, palący papierosy, spożywający alkohol i nieuprawiający sportu na skutek terapii leuproreliną są bardziej narażeni na zmniejszenie gęstości kości i wystąpienie złamań.

Należy zachować ostrożność u osób leczonych na gruczolaka przysadki mózgowej. Leuprorelina może powodować krwotok do przysadki charakteryzujący się nagłym bólem głowy, zaburzeniami widzenia i porażeniem mięśni oka.

Chorzy na cukrzycę powinni regularnie przeprowadzać badania kontrolne stężenia glukozy i hemoglobiny glikozylowanej we krwi. Leuprorelina predysponuje do wystąpienia zaburzeń glikemii.

Leczenie leuprorelina zwiększa ryzyko wystąpienia depresji. Pacjenci oraz ich bliscy powinni zwracać uwagę na pojawiające się symptomy choroby: obniżony nastrój, senność, zmiany nastroju. W razie potrzeby skontaktować się ze specjalistą.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi. Leuprorelina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego.

Stosowanie jednoczesnej terapii leuproreliną oraz lekami wydłużającymi odcinek QT może skutkować zaburzeniami pracy serca typu torsade de pointes. Z tego względu nie zalecane jest leczenie leuproreliną i lekami przeciwarytmicznymi należącymi do klasy Ia i III, metadonem, moksyfloksacyną oraz lekami przeciwpsychotycznymi.

Spożywanie alkoholu podczas terapii leuproreliną zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, rabdomiolizy i mioglobinurii.

Leuprorelina może zaburzać zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych. Częstym działaniem niepożądanym leku jest uczucie zmęczenia. Należy zachować ostrożność, szczególnie podczas pierwszych tygodni leczenia.

Leuprorelina wpływa na wyniki badań diagnostycznych. Lek powoduje zwiększone stężenie kinazy kreatynowej w surowicy krwi oraz wydłużenie czasu krzepnięcia. Nieco rzadziej odnotowywano zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy zasadowej, aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej oraz gamma- glutamylotranspeptydazy. Lek może podwyższać stężenie trójglicerydów we krwi oraz wydłużać czas protrombinowy. Terapia leuproreliną może stać się przyczyną zmniejszonego stężenia hemoglobiny we krwi, spadku ilości trombocytów, zwiększenia stężenia mocznika i kwasu moczowego we krwi, zwiększenia ilości leukocytów i wzrostu stężenia wapnia we krwi. Badania moczu mogą wykazać białkomocz.

U pacjentów przyjmujących leuprorelinę często występują wahania wagi ciała (zwiększenie wagi ciała, ale także anoreksja).

Leuprorelina może zaburzać wyniki badań diagnostycznych u kobiet dotyczących procesu wytwarzania gonadotropin przez przysadkę mózgową oraz badania czynności jajników. Takie działanie leku może utrzymywać się nawet do 3 miesięcy po zakończeniu terapii.

Leuprorelina może stać się przyczyną wyników pozytywnych w testach antydopingowych.

Leuprorelina należy do kategorii X według klasyfikacji FDA (Food and Drug Admnistration) opisującej bezpieczeństwo stosowania leków przez kobiety ciężarne. Oznacza to, że lek jest bezwzględnie przeciwwskazany dla kobiet ciężarnych ponieważ ryzyko dla płodu przewyższa wszelkie możliwe korzyści ze stosowania leku.

Leuprorelina należy do kategorii L5 według skali Hyle'a opisującej ryzyko stosowania leków przez kobiety karmiące piersią. Oznacza to, że jest to lek niebezpieczny dla płodu i przeciwwskazany dla kobiet karmiących.

Leuprorelina może powodować bezpłodność. Badania kliniczne wykazały odwrócenie niepłodności po okresie do 24 tygodni po odstawieniu leku. 

Działaniami niepożądanymi leku są zmniejszenie popędu płciowego, zaburzenia wzwodu i impotencja.

W miejscu  podskórnego wstrzyknięcia leuproreliny mogą wystąpić takie reakcje jak ból, pieczenie, zaczerwienienie, świąd. Rzadziej pojawia się zaburzenie czucia w miejscu podania, stwardnienie i owrzodzenie. Bardzo rzadko rozwija się martwica w miejscu podania. Po podaniu leuproreliny  bardzo rzadko występowały reakcje alergiczne (wysypka, gorączka) i wstrząs anafilaktyczny.

Do bardzo częstych działań niepożądanych podczas leczenia leuproreliną należą uderzenia gorąca, uczucie zmęczenia, złe samopoczucie i nudności. Często obserwuje się zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, stany zapalne jamy nosowo-gardłowej, uczucie świądu, nocne pocenie się, bóle kostno-stawowe, sztywność mięśni i bóle mięśni, zaburzenia w oddawaniu moczu (rzadkie i bolesne oddawanie moczu, skąpomocz), niedokrwistość oraz zaburzenia hematologiczne. Działania niepożądane leuproreliny dotyczące układu rozrodczego to tkliwość i rzadziej ból piersi oraz przerost gruczołów piersiowych. U mężczyzn odnotowywano ból jąder i ich zanik. Może pojawić się zmniejszenie prącia, zaburzenia wzwodu oraz impotencja, a także bezpłodność.

Niezbyt często podczas leczenia leuproreliną pojawiają się zaburzenia psychiczne takie jak depresja, zmienny nastrój, niezwykłe sny i zaburzenia popędu płciowego. Pacjenci zgłaszali zawroty i bóle głowy, bezsenność, zaburzenia smaku i węchu oraz osłabienie czucia, drgawki. Terapia leuproreliną może wywołać zmiany ciśnienia tętniczego krwi (nadciśnienie bądź niedociśnienie) oraz zaburzenie rytmu serca (wydłużenie odcinka QT, dodatkowe skurcze komorowe), dławicę piersiową i zakrzepicę.

Na skórze pacjentów leczonych leuproreliną mogą pojawić się wykwity, wybroczyny i rumień. Może wystąpić suchość skóry i błon śluzowych oraz rzadko grzybicze zakażenia skóry i obrzęki wokół oczu. Nasilony jest proces łysienia (rzadkie działanie niepożądane).  Lek może spowodować skurcz pęcherza moczowego, krwiomocz oraz zatrzymanie moczu. Może  dojść do nasilenia cukrzycy u diabetyków. Zaburzenia układu oddechowego podczas terapii leuproreliną to wyciek z nosa, duszności, zator płucny, rozedma płuc oraz śródmiąższowa choroba płuc.

Leuprorelina może zwiększać apetyt prowadząc do wzrostu masy ciała lub też zmniejszać apetyt i być przyczyną wystąpienia anoreksji.

Dotychczas nie opisano objawów przedawkowania leuproreliny.

Leuprorelina jest syntetycznym analogiem hormonu gonadoliberyny (gonadotropin-releasing hormone, GnRH). Hormon ten wpływa na oś podwzgórze-przysadka-gonady. GnRH wiąże się z receptorami występującymi  na przednim płacie przysadki mózgowej i stymuluje uwalnianie przez przysadkę hormonów LH i FSH (hormon luteinizujący i hormon folikulotropowy). LH i FSH regulują proces syntezy hormonów płciowych (testosteronu, dihydrotestosteronu, estronu i estradiolu).

Podczas rozpoczęcia terapii leuproreliną lek stymuluje uwalnianie hormonów luteinizującego i hormon folikulotropowego, co wiąże się ze wzrostem stężenia hormonów płciowych w organizmie pacjenta i pojawieniem się działań niepożądanych o charakterze przejściowym. Po upływie 2-3 tygodni dochodzi do zahamowania sprzężenia zwrotnego układu podwzgórze-przysadka-gonady i zmniejszenia stężenia FSH i LH. Jest to działanie odwracalne.

Stężenie maksymalne leuproreliny po wstrzyknięciu podskórnym w postaci roztworu pojawia się po około 4,6 godzinach.

Leuprorelina z postaci implantu uwalnia się w sposób ciągły przez okres miesiąca - 3 miesięcy w zależności od rodzaju preparatu leczniczego. Sam implant ulega wchłonięciu do organizmu, dzięki wykonaniu z materiału z którego tworzone są szwy chirurgiczne.

Po domięśniowym podaniu leuproreliny czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego leku w surowicy krwi został określony na 0,96 h.

Leuprorelina wiąże się z białkami osocza w 43-49% podanej dawki. Objętość dystrybucji leku podanego dożylnie wynosi średnio 27 litrów. Objętość dystrybucji dla leuproreliny w postaci implantu stosowanego u mężczyzn określana jest na poziomie 36 litrów.

Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych udowodniły, że leuprorelina ulega rozkładowi na peptydy o mniejszej masie cząsteczkowej (pentapeptyd, M-I, tripeptydy M-II, M-III oraz dipeptyd M-IV). Powstające metabolity są nieczynne farmakologicznie.

Okres półtrwania w fazie eliminacji dla leuproreliny podanej we wstrzyknięciu podskórnym wynosi 3 godziny. Klirens został określony na poziomie 8,34 l/godz. Całkowity klirens leku ma wartość 139,6 ml/min dla postaci leuproreliny o przedłużonym uwalnianiu depot. Badania moczu pacjentów którzy otrzymali jednorazowo zawiesinę mikrosfer leuproreliny wykazały zawartość związku macierzystego oraz produktów przemiany metabolicznej na poziomie mniejszym niż 5% podanej dawki.