Letrozol, Letrozolum - Zastosowanie, działanie, opis

Letrozol jest substancją redukującą wytwarzanie estrogenów przez organizm. Substancja lecznicza znalazła zastosowanie jako lek pierwszego rzutu w terapii zaawansowanych hormonozależnych nowotworów piersi.

Letrozol jest również wykorzystywany w przypadku nawrotu choroby u kobiet po menopauzie leczonych wcześniej związkami o działaniu antyestrogenowym. Substancja lecznicza może być stosowana podczas terapii uzupełniającej w przypadku kobiet po menopauzie z nowotworem we wczesnym stadium leczonych wcześniej za pomocą tamoksyfenu.

Lek jest skuteczny jedynie w przypadku nowotworów piersi z obecnymi receptorami przeznaczonymi dla estrogenów.

Substancja lecznicza jest również wykorzystywana poza wskazaniami refundacyjnymi w terapii HER2–ujemnego nowotworu piersi we wczesnym stadium w pierwszym i drugim rzucie hormonoterapii.

Dawkowanie letrozolu jest zależne od stopnia rozwoju choroby nowotworowej oraz przyjmowanych wcześniej leków antyestrogenowych.

Podstawowy schemat dawkowania substancji leczniczej, w przypadku terapii uzupełniającej, uwzględnia stosowanie 2.5 mg letrozolu na dobę przez pięć lat.

Schemat może być zmodyfikowany przez lekarza w zależności od stopnia rozwoju choroby, stosowania innych leków. 

Leczenie może zostać przerwane w przypadku nawrotu choroby nowotworowej.

Przeciwwskazaniem do stosowania letrozolu jest nadwrażliwość na tę substancję czynną. Innymi ograniczeniami w stosowaniu leku w terapii nowotworów jest ciężka niewydolność wątroby, okres karmienia piersią oraz ciąża. 

Letrozolu nie należy również stosować przed menopauzą. 

Substancja czynna drastycznie redukuje ilość wydzielanego estrogenu. Ze względu na wpływ hormonów żeńskich na gospodarkę wapniową istnieje ryzyko rozwoju osteoporozy u kobiet stosujących letrozol. Przed rozpoczęciem leczenia letrozolem zalecane jest wykonanie badania gęstości tkanki kostnej u pacjentek znajdujących się grupie ryzyka.
U niektórych pacjentek, ze względu na ryzyko rozwoju osteoporozy zalecane jest wprowadzenie terapii sekwencyjnej uwzględniającej wykorzystanie letrozolu i tamoksyfenu zamiennie przez pięć lat.

Ze względu na niewielką ilość badań dotyczących stosowania leku u pacjentów w ciężkim upośledzeniem czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze współistniejąca niewydolnością nerek.

W przypadku występujących ciężkich zaburzeń wątroby odnotowano zwiększenie stężenia letrozolu w osoczu, wydłużeniu uległ również okres półtrwania substancji czynnej. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentek z niewydolnością wątroby i monitorować ich stan podczas terapii letrozolem.

Letrozol należy stosować tylko u kobiet w okresie postmenopauzalnym. Jeżeli nie potwierdzono wcześniej zakończenia procesu menopauzy zalecane jest przeprowadzenie badań stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) i hormonu luteinizującego (LH). W niektórych przypadkach wykonuje się również badanie stężenia estradiolu.

Podczas leczenia letrozolem istnieje ryzyko wystąpienia stanu zapalnego ścięgien. W niektórych przypadkach odnotowano również ryzyko zerwania ścięgna. Pacjentki, u których wystąpi stan zapalny mogą wymagać zastosowania odpowiednich procedur.

Ze względu na ryzyko osłabienia działania przeciwnowotworowego letrozolu, leku nie należy stosować jednocześnie z substancjami o działaniu antyestrogenowym, estrogenami lub tamoksyfenem.

Obecność pokarmu może spowalniać wchłanianie substancji czynnej z przewodu pokarmowego nie wpływając jednak na całkowity stopień wchłaniania. 

Letrozol może w niewielkim stopniu negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługę maszyn. Substancja czynna w niektórych przypadkach powoduje senność, zawroty i ból głowy. Przed podjęciem wymienionych aktywności należy ocenić reakcję na leczenie. 

Letrozol jest przeciwwskazany w czasie trwania ciąży. Lek może spowodować pojawienie się wad wrodzonych u potomstwa (wady narządów płciowych).

Stosowanie letrozolu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Ze względu na wydłużony okres półtrwania, niewielki rozmiar cząsteczki leku oraz niski stopień wiązania z białkami osocza nie można wykluczyć możliwości przenikania substancji czynnej do pokarmu kobiety karmiącej.

Letrozol powinien być stosowany wyłącznie u kobiet po przebytej menopauzie. Ze względu na prawdopodobieństwo wznowienia aktywności jajników lekarz może zalecić stosowanie optymalnych metod antykoncepcji u osób aktywnych seksualnie. 

Badania na zwierzętach potwierdziły negatywny wpływ letrozolu na reprodukcję u zwierząt.

Letrozol jest syntetycznym inhibitorem aromatazy — enzymu odpowiedzialnego za przekształcenie androgenów (androstendion i testosteron) w estrogeny (estradiol i estron). Estrogeny w przypadku nowotworów hormonozależnych są bezpośrednio odpowiedzialne za rozrost tkanki nowotworowej.
Inhibicja aromatazy jest wywołana zajmowaniem przez cząsteczkę letrozolu miejsca aktywnego przeznaczonego dla aromatazy w grupie hemowej podjednostki CYP19A1 cytochromu p450. 

U kobiet po przebytej menopauzie estrogeny powstają w wyniku działania aromatazy. Ograniczenie aktywności enzymu w tkankach prowadzi do zmniejszenia produkcji estrogenów. Podczas stosowania letrozolu odnotowano spadek stężenia estronu i estradiolu w surowicy o około 78% w odniesieniu do wartości początkowych.

Inhibitory aromatazy trzeciej generacji w marginalnym stopniu wpływają na stężenie androgenów w osoczu. Nie odnotowano również zaburzeń w produkcji hormonów steroidowych (kortyzolu, aldosteronu oraz hormonu adrenokortykotropowego). 

Letrozol jest szybko i niemal całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego.

Pożywienie może spowalniać proces wchłaniania substancji leczniczej, jednak nie ma wpływu na całkowity stopień wchłaniania.

Około 60% zastosowanej dawki letrozolu występuje w osoczu w postaci połączonej z białkami (55% stanowi kompleks z albuminami osocza).

Substancja czynna ulega szybkiej dystrybucji do tkanek. Stan stacjonarny zostaje utworzony po upływie przynajmniej dwóch tygodni od przyjęcia pierwszej dawki leku.

W procesie biotransformacji letrozolu, cząsteczka leku ulega przekształceniu do nieaktywnej pochodnej karbinolu. Metabolizm letrozolu przebiega z wykorzystaniem podjednostek CYP3A4 i CYP2A6 cytochromu p450. Ostatecznie główny metabolit letrozolu ulega reakcji sprzęgania z kwasem glukuronowym.

Eliminacja substancji czynnej przebiega poprzez wydalanie leku z moczem (około 90% zastosowanej dawki). Największą cześć dawki leku w moczu stanowią metabolity sprzężone z kwasem glukuronowym (75% dawki), jedynie 6% występuje w postaci niezmienionej cząsteczki letrozolu.