Lenwatynib, Lenvatinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Lenwatynib jest wskazany w leczeniu pacjentów ze zróżnicowanym (brodawkowaty/pęcherzykowaty/z komórek Hürthla) rakiem tarczycy, opornym na leczenie jodem radioaktywnym (RAI), miejscowo nawracającym lub z przerzutami. Zalecany jest również w terapii osób dorosłych z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym.

Terapia lenwatynibem powinna być prowadzona przez lekarza specjalistę w dziedzinie onkologii. Dawkowanie jest zawsze ustalane indywidualnie i zależy od wielu czynników, takich jak: wiek i waga pacjenta, rasa, choroby współistniejące czy rodzaj terapii. Lek podawany jest doustnie, najlepiej codziennie o tej samej porze, niezależnie od posiłku.

W mononoterapii zróżnicowanego raka tarczycy zalecana dawka dobowa lenwatynibu to 24mg. Stosowanie tego leku wiąże się z ryzykiem pojawienia się działań niepożądanych, toksycznych. Leczenie lenwatynibem prowadzi się tak długo, jak skutki uboczne można aprobować. Zanim zostanie podjęta decyzja o terminacji leczenia bądź zmniejszeniu dawki leku powinno się wdrożyć procedurę kontroli nudności, wymiotów, biegunek. Powinno się łagodzić skutki toksycznego działania na układ pokarmowy, aby zniwelować ryzyko rozwoju nieprawidłowej pracy nerek. Może to wiązać się z przerwaniem podawania lenwatynibu lub zmniejszeniem jego dawki.

W przypadku nowotworu wątrobowokomórkowego dawka dobowa leku uzależniona jest od masy ciała. U osób ważących mniej niż 60 kg rozpoczyna się od dawki 8mg na dobę, natomiast u pacjentów z masą ciała powyżej 60 kg wynosi 12mg na dobę.

W przypadku pacjentów z współistniejącymi chorobami wątroby lub nerek zalecana dawka początkowa wynosi 14mg.

Lenwatynibu nie stosuje się u dzieci poniżej 2 lat. Nie istnieją potwierdzone dane na temat stosowania leku u osób w przedziale wiekowym 2-18 lat oraz powyżej 75 r.ż.

Przeciwskazaniem do zastosowania lenwatynibu jest nadwrażliwość na substancję czynną jak i okres karmienia piersią.

Należy zachować szczególną ostrożność stosując lenwatynib u osób ze stwierdzonym nadciśnieniem w wywiadzie. Lek ten, szczególnie we wstępnym etapie terapii może powodować wzrost ciśnienia krwi. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia należy pacjentów zdiagnozować pod kątem wysokości ich ciśnienia tętniczego. Jest to ważny etap terapii, gdyż w znacznym stopniu zmniejsza niebezpieczeństwo konieczności przerywania leczenia lub zmniejszenia dawki lenwatynibu. Ciśnienie wśród osób poddanych kuracji należy kontrolować regularnie. W razie potrzeby należy wdrożyć leczenie zgodne ze standardową praktyką medyczną.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku kobiet w wieku rozrodczym. Muszą one w ciągu całej terapii jak i miesiąc po jej zakończeniu stosować skuteczne metody antykoncepcyjne. Na chwilę obecną nie potwierdzono niebezpieczeństwa pojawienia się problemów z zakrzepicą przy równoległym z lenwatynibem stosowaniu hormonalych tabletek antykoncepcyjnych.

Należy bacznie przyglądać się pacjentom z objawami proteinurii. W trakcie terapii lenwatynibem może dojść do wzrostu stężenia białka w moczu. Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy zespołu nerczycowego trzeba zaordynować terminację terapii.

Istnieje spore ryzyko nieprawidłowej pracy nerek u pacjentów poddanych leczeniu lenwatynibem. Pojawia sie ona w przypadku toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego, takich jak: hipowolemia czy odwodnienie. Jeżeli u chorego wystąpią ciężkie objawy niewydolności nerek, należy skorygować dawkę początkową leku.

Możliwe są przypadki wystąpienia u chorych poddanych terapii lenwatynibem objawów nieprawidłowej pracy serca. Pacjentów należy w tym kierunku kontrolować, gdyż niewyrównana niewydolność serca jest przesłanką do zmiany dawki lub przerwania leczenia.

Zdażają się epizody wśród pacjentów leczonych lenwatynibem odwracalnej tylnej encefalopatii lub leukoencefalopatii. Manifestują się one takimi symptomami neurologicznymi jak: bóle głowy, drgawki, ospałość, senność, zakłócenie widzenia, skokowa czynność umysłowa. W celu potwierdzenia tych przypadłości należy wykonać rezonans magnetyczny. U pacjentów z potwierdzonym zespołem odwracalnej tylnej encefalopatii należy odpowiednio skorygowac dawkę leku lub przerwać terapię.

Często terapii lenwatynibem towarzyszy hepatotoksyczność objawiająca się zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej oraz wzrostem ilości bilirubiny we krwi. Najczęściej przypadki nieprawidłowej pracy wątroby obserwowane są chorych z nowotworem wątroby. Stąd też przed rozpoczęciem terapii lenwatynibem zaleca się kontrolę czynności wątroby minimum raz w miesiącu, a w sytuacji wystąpienia symptomów świadczących o hepatotoksyczności należy skorygować dawkę leku lub zaordynowac terminację leczenia.

W terapię lenwatynibem wpisane jest niebezpieczeństwo pojawienia się działań niepożądanych o charakterze zatorowo-zakrzepowym. Pojawiały się przypadki takich zdarzeń jak zawał mięśnia sercowego, udar mózgu czy przejściowy stan niedokrwienia mózgu. Jeżeli zaistnieje zdarzenie zakrzepowe terapię należy lenwatynibem przerwać.

Leczenie lenwatynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia niebezpiecznych krwotoków. Po zastosowaniu leku guz nowotworowy kurczy się, ulega obumarciu. Z tymi procesami związane są często silne krwotoki, które powstały również w wyniku tworzenia przetok. Istnieją potwierdzone dane o pacjentach, u których doszło do krwawień wewnątrzczaszkowych, co kończyło się zgonem w przypadku współistniejących lub nie przerzutów do mózgu. Informowano również o incydentach nadmiernego krwawienia z tchawicy, jamy brzusznej czy płuc. Każdy taki przypadek należy skontrolować pod kątem korekty dawki lub terminacji leczenia. 

Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których w wywiadzie istnieją wcześniejsze zabiegi chirurgiczne lub radioterapia, ponieważ w tej grupie chorych istnieje większe niebezpieczeństwo pojawienia się przetoki lub perforacji przewodu pokarmowego. Jeżeli dojdzie do takich incydentów, należy przerwać leczenie, szczególnie gdy przetoka pojawi się w obrębie przełyku, tchawicy i oskrzeli. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że terapia lenwatynibem może negatywnie wpływać na proces gojenia ran.

Wydłużenie odstępu QT jest częstym powikłaniem terapii lenwatynibem, dlatego też u wszystkich pacjentów należy kontrolować wyniki EKG, szczególną uwagę poświęcając pacjentom z wrodzonymi wadami serca. Pod lupę należy wziąć tych chorych, którzy leczeni są preparatami przeciwarytmiczne klasy Ia i III. Na wydłużenie odstępu QT istotny wpływ ma gospodarka elektrolitowa, a szczególnie stany obniżonego poziomu potasu, wapnia czy magnezu. Kuracja lenwatynibem wymaga monitorowania wyników EKG oraz badania stężenia elektrolitów przynajmniej raz w miesiącu.

Lenwatynib zaburza egzogenną supresję tarczycy. U pacjentów w trakcie terapii tym lekiem zauważa sie przypadki niedoczynności tarczycy. Stąd też przed inicjacją terapii, jak i w jej trakcie należy monitorować czynność tarczycy. Należy prowadzić leczenie mające na celu utrzymanie eutyreozy.

Pierwsze etapy kuracji lenwatynibem mogą obfitować w działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Najczęstszymi objawami są biegunki. Należy dołożyć wszelkich starań, aby pacjent nie doznał odwodnienia, w przeciwnym razie, gdy biegunka nasila się, należy przerwać kurację.

Istnieją nieliczne doniesienia o tym, że w trakcie kuracji lenwatynibem gojenie ran może być utrudnione. Z tego powodu u chorych z planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym wskazane jest przerwanie terapii ze względów bezpieczeństwa.

Należy zachować szczególną ostrożność podając lenwatynib pacjentom, u których wcześniej lub równocześnie stosowane były leki o działaniu hamującym resorpcję kości i/lub inne inhibitory angiogenezy. W takiej grupie terapeutycznej odnotowywano przypadki martwicy kości szczęki. Istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia takiego zdarzenia chorobowego są wszelkie inwazyjne zabiegi stomatologiczne, dlatego zasadne jest przeprowadzenie kontroli uzębienia w jamie ustnej przed rozpoczęciem terapii lenwatynibem.

Należy zwrócić szczególną uwagę na dawkowanie leku u starszych pacjentów ze zróżnicowanym rakiem tarczycy w wieku powyżej 75 lat, osób rasy żółtej, pacjentów niedomagających ze względu na nadciśnienie, zakłócenia pracy wątroby lub nerek oraz osób z masą ciała poniżej 60kg. W tej grupie terapeutycznej tolerancja na lenwatynib jest ograniczona i kurację należy rozpocząć od 24mg, a następnie modyfikować według indywidualnych potrzeb.

U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym w wieku powyżej 75 lat, rasy białej i płci żeńskiej tolerancja na lenwatynib jest mniejsza. W tej grupie terapeutycznej należy wziąć pod uwagę masę ciała chorego. W przypadku wagi poniżej 60 kg kurację należy rozpocząć od dawki 8mg, natomiast w przypadku chorych o masie ciała powyżej 60 kg zalecana dawka na start to 12 mg lenwatynibu.

Stosowanie lenwatynibu wymaga ostrożności w przypadku osób powyżej 75 r.ż. , dzieci i młodzieży poniżej 18 r.ż. oraz u pacjentów z grup etnicznych innych niż kaukaska i azjatycka, gdyż profil bezpieczeństwa podawania tego leku w tych grupach terapeutycznych nie został dokładnie rozpoznany.

Wśród wielu działań niepożądanych lenwatynibu znajdują się zmęczenie i oszołomienie. Są to efekty polekowe, które mogą niekorzystnie wpływać na zdolność obsługi maszyn czy pojazdów mechanicznych. Należy zatem zwrócić uwagę pacjentom poddanym terapii lenwatynibem, aby zachowali ostrożność podczas wykonywania tych czynności.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, ponieważ zajście w ciążę w czasie terapii jak i miesiąc po jej zakończeniu jest przeciwskazane. Sugeruje się, by oprócz terapii hormonalnej stosować metody mechanicznej antykoncepcji, gdyż nie mamy pełnych danych na temat wpływu lenwatynibu na skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ lenwatynibu na zarodek.

Badania na zwierzętach wykazały, że zarówno lenwatynib jak i jego metabolity przynikają do mleka matki. Badania te nie zostały potwierdzone u ludzi, lecz nie można wykluczyć szkodliwego działania leku na niemowlę. Stąd też nie rekomenduje się podawania leku kobietom w trakcie laktacji.

Nie wiadomo jaki wpływ wywiera lenwatynib na płodność u ludzi, jednakże badania na zwierzętach wykazały negatywny wpływ na genitalia męskie i żeńskie.

W przypadku przyjęcia zbyt wysokiej dawki lenwatynibu obserwować można wystąpienie takich skutków ubocznych jak: podwyższenie ciśnienia krwi, mdłości, objawy zatrucia pokarmowego, osłabienie, wycieńczenie, stany zapalne w jamie ustnej, białkomocz, ból głowy czy zaostrzenie zespołu erytrodyzestezji dłoniowo–podeszwowej.

Lenwatynib jest blokerem receptora kinazy tyrozynowej, który wybiórczo stopuje czynność kinazy receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego. Hamuje też inne kinazy tyrozynowe uczestniczące w tworzeniu patogennych sieci naczyń krwionośnych w szlakach onkogennych, w tym receptory dla czynnika wzrostu fibroblastów czy receptory płytkopochodnego czynnika wzrostu. Lenwatynib jest inhibitorem wzrostu guza i progresji raka.

Lenwatynib wchłania się po podaniu doustnym z przewodu pokarmowego, a stężenie maksymalne w osoczu osiąga w ciągu 1-4 godziny. Podawanie leku z pokarmem nie wpływa na stopień wchłaniania, ale je opóźnia.

W wysokim stopniu (98-99%) lenwatynib wiąże się z białkami osocza ludzkiego.

Lenwatynib jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A i oksydazę aldehydową. Głównym metabolitem leku jest jego demetylowana forma M2. Zarówno M2 jak i drugi metabolit (M3) są tworzone przez oksydazę aldehydową.

Lenwatynib jest eliminowany z ustroju z moczem (25%) i kałem (64%).