Lenalidomid, Lenalidomidum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazania lenalidomidu obejmują leczenie dorosłych pacjentów: w szpiczaku mnogim - jako monoterapia podtrzymująca w przypadku nowo rozpoznanego szpiczaka po przebyciu autologicznego przeszczepu komórek macierzystych; w terapii skojarzonej nieleczonego uprzednio szpiczaka u chorych, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu; w monoterapii zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q z anemią zależną od przetoczeń - gdy inne schematy leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe; w monoterapii nawracającego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza; w skojarzeniu z rytuksymabem w leczeniu pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym stopnia 1–3a.

Leczenie lenalidomidem zawsze powinno być nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w terapiach przeciwnowotworowych.

Dawkowanie modyfikuje się w oparciu o obserwacje kliniczne oraz wyniki laboratoryjne, a modyfikacja dawki zalecana jest w przypadku wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia lub innych działań toksycznych 3. lub 4. st. (w przypadku neutropenii należy rozważyć podanie czynników wzrostu). Lek podaje się w cyklach 21 lub 28-dniowych, podczas których lekarz modyfikuje dawkę na podstawie uzyskanych obserwacji i wyników badań. Początkowa dawka wynosi 10 lub 25 mg lenalidomidu na dobę, a następnie zmniejszana jest w trakcie trwania cyklu.

Przeciwwskazaniem do stosowania lenalidomidu jest nadwrażliwość na tą substancję oraz ciąża. Przeciwwskazane jest również rozpoczynane terapii u kobiet, które mogą zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży.

W związku z teratogennym działaniem leku, pacjentki leczone lenalidomidem muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, o ile nie istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie jest zdolna zajść w ciążę (wiek powżej 50 lat i naturalny brak menstruacji powyżej roku, stwierdzona przez ginekologa przedwczesna niewydolność jajników, obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia, posiadanie genotypu XY, zespołu Turnera, agenezja macicy). U kobiet zdolnych do zajścia w ciążę (nawet jeśli praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną) wykonuje się pod nadzorem personelu medycznego testy ciążowe (min. czułość 25 mIU/ml). Najlepiej, jeśli wynik testu, wystawienie recepty i wydanie leku odbędą się tego samego dnia (lek powinien zostać wydany w ciągu 7 dni od wystawienia recepty). Test potwierdzający brak ciąży musi być wykonany w trakcie wizyty, kiedy ordynowany jest lek lub na 3 dni przed wizytą u lekarza ordynującego, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem. Podczas terapii test musi być powtarzany pod nadzorem lekarza przynajmniej co 4 tygodnie, także 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

Dodatkowe środki ostrożności, o których należy powiadomić pacjenta: nigdy nie wolno przekazywać tego leku innej osobie, a wszystkie niewykorzystane kapsułki muszą być zwrócone do apteki po zakończeniu leczenia; podczas leczenia oraz minimum 7 dni po, pacjent nie może oddawać krwi; osoby mające styczność z tym preparatem powinny zakładać rękawiczki ochronne podczas pracy z blistrem lub kapsułką; kobiety ciężarne lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie mogą dotykać blistrów ani kapsułek.

Ponieważ u pacjentów leczonych lenalidomidem (zwłaszcza w ciągu pierwszego roku leczenia oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka) zgłaszano zawały mięśnia sercowego, pacjenci z grup ryzyka powinni być dokładnie obserwowani oraz powinno wdrożyć się działania zapobiegające, polegające na eliminacji czynników ryzyka (m.in.: palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego, hiperlipidemii). Istnieje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas stosowania lenalidomidu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (mniejsze ryzyko obserwowano poczas łączenia lenalidomidu z melfalanem i prednizonem). U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, chłoniakiem z komórek płaszcza oraz zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem w monoterapii było mniej obarczone ryzykiem niż terapia skojarzona. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic jest podwyższone ze względu na stosowanie lenalidomidu wraz z deksametazonem (obserwowano mniejsze ryzyko w przypadku skojarzenia lenalidomidu z melfalanem i prednizonem). W związku z tym, osoby ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, powinny być dokładnie obserwowane. Należy podjąć działania mające na celu możliwą minimalizację czynników ryzyka (np. palenia, nadciśnienia tętniczego czy hiperlipidemii). Ryzyko zakrzepicy może wzrastać również podczas jednoczesnego podawania czynników erytropoetycznych oraz epizodów zakrzepicy w wywiadzie, dlatego też czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki prozakrzepowe (m.in.: hormonalna terapia zastępcza), powinny być stosowane z ostrożnością podczas terapii lenalidomidem i deksametazonem (jeśli stężenie hemoglobiny przekracza 12 g/dl należy zakończyć terapię czynnikami wpływającymi na erytropoezę). Pacjenci oraz lekarze muszą zwracać szczególną uwagę na objawy ewentualnej choroby zakrzepowo-zatorowej: duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion - w takim wypadku muszą niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. W tych grupach ryzyka zaleca się także profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (po ocenie czynników ryzyka). Jeżeli wystąpią jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, przerywa się leczenie i rozpoczyna terapię przeciwzakrzepową (można powrócić do leczenia lenalidomidem po ustabilizowaniu objawów, jednocześnie kontynuując leczenie przeciwzakrzepowe).

Ze względu na odnotowane przypadki nadciśnienia płucnego (również śmiertelne) podczas terapii lenalidomidem, przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.

Ponieważ głównymi działaniami toksycznymi lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia, należy regularnie kontrolować morfologię krwi (liczba płytek krwi i  krwinek białych z rozmazem, stężenie hemoglobiny, hematokryt). Należy wykonać badanie przed rozpoczęciem terapii, następnie co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a potem co miesiąc. U chorych z chłoniakiem z komórek płaszcza, badania przeprowadza się co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu leczenia, a później na początku każdego cyklu. U chorych z chłoniakiem grudkowym badania przeprowadza się co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie pierwszego cyklu, co 2 tygodnie w drugim, trzecim i czwartym  cyklu, a potem na początku każdego cyklu. W razie niekorzystnego obrazu może być konieczne przerwanie terapii lub zmniejszenie dawki lenalidomidu, zaś w przypadku neutropenii zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Pacjenci oraz lekarze muszą zwracać szczególną uwagę na objawy potencjalnego krwawienia (w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie, jeśli jednocześnie podawane są leki mogące wywoływać krwawienia). Szczególną ostrożność należy zachować podczas podawania lenalidomidu z innymi lekami o działaniu mielosupresyjnym. Podczas badań klinicznych z lenalidomidem i lekami skojarzonymi odnotowywano neutropenię oraz gorączkę neutropeniczną, dlatego też pacjenci powinni zostać poinformowani o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki, w celu skorygowania dawki bądź odstawienia lenalidomidu

Znane są przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy podczas terapii lenalidomidem, dlatego też zaleca się kontrolę czynności tego gruczołu na początku i w trakcie leczenia.

Lenalidomid jest zbliżony budową do talidomidu, który może wywoływać ciężką neuropatię obwodową. W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania takie jak: zespołu rozpadu guza TLS (Tumour Lysis Syndrome) oraz reakcje "toumour flare" (Toumour Flare Reactions, TFR), które mogą prowadzić do zgonu pacjenta (ryzyko TLS i TFR występuje przy dużych rozmiarach guza). Należy zachować ostrożność podczas terapii zmian o dużych rozmiarach i dokładnie kontrolować pacjentów, zwłaszcza podczas pierwszego cyklu leczenia oraz zwiększania dawek. TLS obserwowano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, lecz nie odnotowano takich przypadków u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym, leczonych lenalidomidem. Należy ściśle monitorować pojawienia się TFR podczas leczenia chłoniaka z komórek płaszcza. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym MIPI dla chłoniaka z komórek płaszcza w chwili rozpoznania lub pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy minimum 7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia TFR. Reakcja TFR może naśladować progresję choroby. Rekcję TFR można kontrolować kortykosteroidami, NLPZ bądź opioidowymi lekami przeciwbólowymi. Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne w kierunku TLS. Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia (występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu).

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki wystąpienia reakcji alergicznych takich jak: obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna i ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, zespół DRESS). W razie wystąpienia ewentualnych objawów tych reakcji, pacjent powinien natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu, jeśli występują: obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, wysypka złuszczająca lub pęcherzowa, podejrzenie zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka lub zespołu DRESS. Nie należy ponownie wznawiać leczenia. W razie wystąpienia innych reakcji skórnych,  w zależności od nasilenia reakcji, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie terapii. Pacjenci, u których kiedyś wystąpiła ciężka wysypka związana z talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu, a jeśli wystąpiły inne reakcje skórne na tle talidomidu, należy wzmożyć czujność, gdyż mogą one wystąpić również przy lenalidomidzie.

W badaniach klinicznych pacjentów leczonych uprzednio z powodu szpiczaka, otrzymujących lenalidomid oraz deksametazon obserwowano zwiększenie częstości drugich nowotworów pierwotnych. Nieinwazyjne drugie nowotwory, które zgłaszano, były podstawnokomórkowymi lub płaskonabłonkowymi rakami skóry (większość z nich w postaci litej). Zgłaszano także zwiększoną częstość występowania hematologicznych drugich nowotworów, związanych z leczeniem lenalidomidem, melfalanem oraz prednizonem, do progresji. Należy uwzględnić ryzyko pojawienia się hematologicznych drugich nowotworów, oraz dokładnie badać pacjentów przy użyciu standardowych onkologicznych metod przesiewowych.

Podczas terapii skojarzonej lenalidomidem, istnieje ryzyko wystąpienia niewydolności wątroby, m.in.: ostrej niewydolności wątroby, cholestatycznego, toksycznego bądź cytolitycznego zapalenia wątroby oraz zapaleń mieszanych, które mogą zakończyć się zgonem pacjenta. Większym ryzykiem obarczeni są chorzy z przebytym w przeszłości wirusowym zapaleniem wątroby, podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych lub poddawani terapii antybiotykowej. Mogą pojawiać się również zaburzenia bezobjawowe, ustępujące po przerwaniu leczenia (po unormowaniu parametrów można rozważyć zmniejszenie dawki). Należy sprawdzać parametry wątrobowe, szczególnie u pacjentów z WZW w wywiadzie oraz podczas równoczesnego stosowania leków hepatotoksycznych. Ponieważ lenalidomid jest wydalany przez nerki, przy niewydolności nerek należy odpowiednio dobrać dawkę, aby nie doszło do wzrostu stężenia leku we krwi i wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krwiotwórczego oraz hepatotoksyczności.

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są bardziej narażeni na zakażenia, między innymi zapalenie płuc. Powinni być pod tym kątem ściśle monitorowani. Należy pouczyć pacjentów, aby w przypadku pierwszych objawów infekcji kontaktować się z lekarzem, aby wcześnie podjąć leczenie i złagodzić chorobę.

U pacjentów leczonych lenalidomidem może dochodzić do reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym ciężkich przypadków półpaśca lub WZW typu B. W pewnych przypadkach konieczne może być wstrzymanie lub przerwanie podawania lenalidomidu oraz wdrożenie leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku WZW typu B, ponieważ może dochodzić do ciężkich reaktywacji, skutkujących nawet uszkodzeniem wątroby. Należy zachować ostrożność u pacjentów zakażonych w przeszłości HBV (także u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych). Osoby te należy poddać dokładnej obserwacji w kierunku aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia.

W okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem zgłaszano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PMl), w tym przypadki zakończone zgonami. PML najczęściej zgłaszano u pacjentów stosujących jednocześnie deksametazon oraz u pacjentów stosujących wcześniej inną chemioterapię immunosupresyjną. Lekarz, pacjent oraz osoby, z którymi przebywa pacjent (partner, opiekun), powinni zwracać szczególną uwagę na pojawiające się niepokojące objawy neurologiczne, kognitywne lub behawioralne. Rozpoznanie PML opiera się na badaniu neurologicznym, badaniu mózgu rezonansem magnetycznym i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego dla DNA JC (JCV) przy pomocy PCR lub biopsji mózgu z testem na JCV. Jeśli lekarz podejrzewa wystąpienie PML, należy wstrzymać dalsze podawanie leku, aż do czasu wykluczenia diagnozy, natomiast jeśli badania wykażą PML, należy natychmiast odstawić lenalidomid.

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim może dochodzić do przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia), dlatego też pacjenci powinni być obserwowani pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej.

Ze względu na częstsze występowanie zaćmy podczas leczenia lenalidomidem i deksametazonem, zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.

Niewykluczone, iż u pacjenta leczonego lenalidomidem pojawią sie skutki uboczne w postaci zawrotów głowy, zaburzeń równowagi, zaburzeń widzenia, zmęczenia czy senności - może mieć to wplyw na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn.

Lenalidomid posiada właściwości teratogenne, dlatego też jego przyjmowanie wymaga uwzględnienia programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, iż pacjentka nie może zajść w ciążę. Kobiety, zażywające ten lek, muszą stosować skuteczną formę antykoncepcji, natomiast mężczyźni, ze względu na pewne ryzyko obecności leku w spermie, muszą używać prezerwatywy przez cały okres leczenia, podczas przerw w leczeniu oraz przez 7 dni od zakończenia leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub nie stosuje antykoncepcji, ale istnieje ryzyko zajścia w ciążę.

Nie istnieją dane na temat przenikania lenalidomidu do mleka kobiecego, dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas terapii tym lekiem.

Badania lenalidomidu przeprowadzone na szczurach nie wykazały działań niepożądanych w postaci zaburzeń płodności.

Przedawkowanie lenalidomidu objawia się zaburzeniami hematologicznymi.

Lenalidomid jest lekiem immunosupresyjnym, immunomodulującym oraz cytotoksycznym. Hamuje proliferację i wywołuje apoptozę (śmierć) niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych, zwiększa odporność zależną od komórek T NK oraz zwiększa liczbę komórek T, NK i NKT. W zespołach mielodysplastycznych MDS z delecją 5q lek wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu i nasila apoptozę komórek z tą delecją.

Na poziomie komórki lenalidomid wiąże się bezpośrednio z cereblonem (składowa kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, który zawiera białko DDB1, kulinę CUL4 oraz białko Roc1). W komórkach hematopoetycznych lek, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje czynniki transkrypcyjne w komórkach limfatycznych, co prowadzi do ich ubikwitynacji i degradacji, finalnie skutkując bezpośrednią cytotoksycznością i immunomodulacją. Lenalidomid posiada również aktywność antyangiogenną oraz proerytropoetyczną: hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka oraz hamowanie powstawania mikronaczyń, nasila również wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+, hamuje także wytwarzanie cytokin prozapalnych przez monocyty.

Po podaniu doustnym na czczo u zdrowych ochotników, lek wchłania się szybko (maksymalne stężenie osoczowe pojawia się od 0,5 do 2 godzin). Po podaniu wielokrotnym nie kumuluje się w znaczącej ilośći w organizmie.

Stopień wiązania in vitro z białkami osocza jest niski (ok. 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, 29% u osób zdrowych). Substancja lecznicza jest wykrywana w spermie ludzkiej w ilości mniej niż 0,01% dawki (po podaniu 25 mg na dobę), a po 3 dniach od odstawienia lenalidomidu nie jest on już wykrywany.

Lek jest metabolizowany w niewielkim stopniu, a do jego metabolizmu nie jest wykorzystywany cytochrom P450.

90% przyjętej dawki lenalidomidu jest wydalane z moczem, zaś 4% z kałem, z czego 82% dawki wydalanej z moczem to postać niezmieniona (metabolity: hydroksylenalidomid i N-acetylolenalidomid stanowią 4,59% i 1,83% wydalonej dawki). Klirens nerkowy jest większy niż szybkość filtracji kłębuszkowej, w związku z tym lek, przynajmniej częściowo, jest wydalany aktywnie. U zdrowych osób po podaniu od 5 do 25 mg lenalidomidu na dobę, okres półtrwania we krwi wynosi ok. 3 godziny, a u pacjenów chorych między 3 a 5 godzin.