Kobimetynib - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o kobimetynibie
- Rok wprowadzenia na rynek
-
2015
- Substancje aktywne
-
kobimetynib
- Działanie kobimetynibu
-
przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
- Postacie kobimetynibu
-
tabletki powlekane
- Układy narządowe
-
powłoka wspólna (skóra i błony śluzowe), układ immunologiczny (odpornościowy)
- Specjalności medyczne
-
Chirurgia onkologiczna, Choroby wewnętrzne, Dermatologia i wenerologia, Geriatria, Medycyna paliatywna, Onkologia kliniczna
- Rys historyczny kobimetynibu
-
Związek został zatwierdzony do stosowania w 2015 roku na terytorium Szwajcarii. W tym samym roku koncern Genentech otrzymał zgodę na wprowadzenie substancji do obrotu na terenie Stanów Zjednoczonych.
- Wzór sumaryczny kobimetynibu
-
C21H21F3IN3O2
Spis treści
- Wskazania do stosowania kobimetynibu
- Dawkowanie kobimetynibu
- Przeciwskazania do stosowania kobimetynibu
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kobimetynibu
- Interakcje kobimetynibu z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje kobimetynibu z pożywieniem
- Wpływ kobimetynibu na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ kobimetymibu na ciążę
- Wpływ kobimetynibu na laktację
- Wpływ kobimetynibu na płodność
- Skutki uboczne
- Mechanizm działania kobimetynibu
- Wchłanianie kobimetynibu
- Dystrybucja kobimetynibu
- Metabolizm kobimetynibu
- Wydalanie kobimetynibu
Wskazania do stosowania kobimetynibu
Kobimetynib jest inhibitorem kinaz białkowych, stosowanym wraz z wemurafenibem w leczeniu przerzutowego lub nieresekcyjnego czerniaka (z mutacją V600 genu BRAF) u osób dorosłych.
Dawkowanie kobimetynibu
Przed podaniem kobimetynibu należy wykonać test potwierdzający mutację BRAF V600 w komórkach nowotworowych.
Lek można przyjmować razem z pokarmem lub niezależnie od posiłku. Substancję podaje się w 28 dniowych cyklach, przy czym stosowanie związku trwa przez 21 dni. Leczenie kontynuuje się do momentu obserwowania korzyści z terapii. W razie pojawienia się toksyczności leku, podawaną dawkę należy zmniejszyć lub przerwać stosowanie kobimetynibu.
Zwykle podawane dawki osobom dorosłym wynoszą 60 mg związku na dobę.
U osób z ciężką niewydolnością wątroby, związek może osiągać wyższe stężenie w osoczu. Zaleca się zachowanie ostrożności w tej grupie pacjentów. Może okazać się konieczna modyfikacja stosowanej dawki leku.
Przeciwskazania do stosowania kobimetynibu
Przeciwwskazaniem do stosowania kobimetynibu jest występowanie reakcji nadwrażliwości na związek.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kobimetynibu
Przed rozpoczęciem leczenia, u chorego należy potwierdzić obecność mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych.
Uważa się, że jeżeli u pacjentów, którzy byli uprzednio poddani leczeniu związkami należącymi do inhibitorów BRAF doszło do progresji choroby, terapia kobimetynibem w połączeniu z wemurafenibem może okazać się mniej skuteczna.
Nie oszacowano bezpieczeństwa stosowania leku łącznie z wemurafenibem u pacjentów z czerniakiem (z mutacją BRAF), u których doszło do przerzutu do mózgu.
Podczas terapii związkiem mogą wystąpić zaburzenia krzepnięcia, w tym duże zdarzenia krwotoczne. Ryzyko pojawienia się powyższych działań niepożądanych wzrasta u pacjentów przyjmujących leki przeciwpłytkowe oraz przeciwzakrzepowe. Należy zachować ostrożność podając kobimetynib tej grupie osób.
W trakcie terapii może dojść do rozwoju retinopatii surowiczej. Zwykle wystąpienie tego powikłania obserwowane jest po około miesiąca od rozpoczęcia leczenia. Na każdej wizycie kontrolnej pacjent powinien mieć przeprowadzone badania wzroku, jeśli chory skarży się na pogorszenie widzenia, należy natychmiast przeprowadzić diagnostykę oka. Zmniejszenie dawki leku lub wstrzymanie bądź przerwanie leczenia po stwierdzeniu pojawienia się retinopatii, pozwala na opanowanie objawów tego działania niepożądanego.
Stosowanie kobimetynibu wiąże się ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej serca. Przy czym działanie to było zwykle obserwowane między 4, a 13 miesiącem od rozpoczęcia leczenia. Wszyscy pacjenci przed przystąpieniem do zażywania związku, a także po miesiącu oraz kwartale terapii, muszą mieć wykonany pomiar frakcji wyrzutowej serca. Należy zachować ostrożność w trakcie leczenia osób z już obniżonym powyższym parametrem sercowym. Jeśli w trakcie leczenia kobimetynibem dojdzie do znacznego zmniejszenia frakcji wyrzutowej, terapię należy wstrzymać przerwać lub zastosować niższe dawki leku. Po zmniejszeniu dawki pacjenci również powinni mieć kontrolowane wartości frakcji wyrzutowej serca.
Podczas podawania kobimetynibu łącznie z werumafenibem mogą wystąpić zaburzenia pracy wątroby. U pacjentów obserwowano wzrost stężenia aminotransferazy asparaginianowej oraz alaninowej, jak również fosfatazy zasadowej. Wszystkie osoby przed rozpoczęciem leczenia związkiem oraz w jego trakcie (przynajmniej raz w miesiącu) powinny mieć wykonywane badania powyższych parametrów oceniających czynność wątroby. Jeśli w trakcie stosowania substancji dojdzie do nasilonej toksyczności związku względem wątroby, dawkę leku należy zmniejszyć lub wstrzymać jej podanie. W przypadku pojawienia się ciężkich uszkodzeń wątroby terapię trzeba przerwać.
W trakcie terapii lekiem, istnieje ryzyko rozwoju rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia każdy pacjent powinien mieć oznaczone stężenie kreatyniny oraz aktywność CPK. Badania te należy wykonywać okresowo również przez cały okres podawania kobimetynibu. Jeśli powyższe parametry wzrosną do wartości mogącej świadczyć o toksycznym wpływie na mięśnie lub rabdomiolizie, po ocenie przedmiotowych i podmiotowych objawów u pacjenta, dawki związku powinny być zmniejszone lub podawanie kobimetynibu należy wstrzymać bądź przerwać.
Jeśli podczas podawania substancji pojawią się ciężka biegunka, w zależności od jej ciężkości leczenie należy czasowo przerwać i wdrożyć leczenie podtrzymujące. W przypadku powtórnego wystąpienia biegunki, stosowane dawki leku powinny być zmniejszone.
Kobimetynib jest metabolizowany przez CYP3A4. W związku z możliwymi zmianami w farmakokinetyce leku, a w konsekwencji z nasilenie jego toksyczności lub osłabienia skuteczności klinicznej, należy unikać jego podawania z silnymi induktorami/ inhibitorami powyższego enzymu. Jeśli takie połączenie lekowe jest konieczne, stan ogólny pacjenta musi być wnikliwie monitorowany.
Lek może powodować wydłużenie odcinka QT. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami rytmu oraz stosujących inne związki działające proarytmicznie.
Interakcje kobimetynibu z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Amiodaron (Amiodarone) | leki przeciwarytmiczne - klasa III |
Diltiazem (Diltiazem) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Erytromycyna (Erythromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Imatynib (Imatinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Itrakonazol (Itraconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Lopinawir (Lopinavir) | inhibitory proteazy HIV |
Rytonawir (Ritonavir) | inhibitory proteazy HIV |
Werapamil (Verapamil) | leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy |
Worykonazol (Voriconazole) | przeciwgrzybicze pochodne triazolu |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Karbamazepina (Carbamazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Acenokumarol (Acenocoumarol) | leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K |
Apiksaban (Apixaban) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa |
Dabigatran (Dabigatran) | leki przeciwzakrzepowe-inhibitory trombiny |
Klopidogrel (Clopidogrel) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Prasugrel (Prasugrel) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Rywaroksaban (Rivaroxaban) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa |
Sulodeksyd (Sulodexide) | leki przeciwzakrzepowe - heparyna, heparynoidy i pochodne |
Tikagrelor (Ticagrelor) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Tiklopidyna (Ticlopidine) | leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek |
Warfaryna (Warfarin) | leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K |
Interakcje kobimetynibu z pożywieniem
POdczas terapii należy unikać spożywania soku grejpfrutowego, gdyż istnieje duże ryzyko obniżenia tempa metabolizmu leku prowadzącego do nasilenia jego toksyczności.
Wpływ kobimetynibu na prowadzenie pojazdów
U niektórych pacjentów pojawiające się zaburzenia widzenia mogą wpływać negatywnie na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn.
Inne rodzaje interakcji
Preparaty zawierające alkoholowe wyciągi z ziela dziurawca mogą indukować metabolizm kobimetynibu. Jednoczesne zażywanie leku z wyciągami dziurawca może prowadzić do obniżenia skuteczności terapeutycznej związku.
Wpływ kobimetymibu na ciążę
W eksperymentach na zwierzętach obserwowano wadu w obrębie dużych naczyń krwionośnych oraz czaszki potomstwa samic, które otrzymywały substancję w trakcie ciąży. Dodatkowo, odnotowano również zwiększoną częstość poronień u zwierząt na wczesnym etapie ciąży.
Ze względu na ryzyko pojawienia się wad lub obumarcia zarodka/płodu, wszystkie kobiety w wieku rozrodczym zażywające lek powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji przez cały okres terapii oraz przez trzy miesiące po jej zakończeniu. Podawanie związku kobietom ciężarnym dopuszcza się jedynie wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy terapeutycznej oraz korzyści zdrowotne dla przyszłej matki przewyższają ryzyko dla zarodka/płodu. Kobieta ciężarna, której planuje się podać substancję, musi zaakceptować potencjalne teratogenne działanie leku.
Decyzję o stosowaniu kobimetynibu podczas ciąży podejmuje lekarz.
Wpływ kobimetynibu na laktację
Nie wiadomo, czy substancja przenika do pokarmu kobiecego. Jednakże, że względu na ryzyko pojawienia się ciężkich reakcji niepożądanych u oseska, zaleca się przerwanie karmienia piersią na czas trwania leczenia kobimetynibem oraz na minimum 2 tygodnie po otrzymaniu ostatniej dawki leku.
Wpływ kobimetynibu na płodność
Badania na zwierzętach sugerują, że związek może powodować upośledzenie płodności lub bezpłodność.
Skutki uboczne
- Krwotok
- zwiększenie aktywności GGT
- trądzikowe zapalenie skóry
- zwiększenie aktywności AspAT i AlAT
- hiperkeratoza
- anemia
- biegunka
- retinopatia
- dreszcze
- gorączka
- nadwrażliwość na światło
- wysypka grudkowo-plamkowa
- wysypka
- wymioty
- wzrost aktywności ALP we krwi
- nudności
- nieostre widzenie
- nadciśnienie
- wzrost stężenia CPK we krwi
- rak podstawnokomórkowy
- zapalenie płuc
- Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory.
- rogowiak kolczystokomórkowy
- rak kolczystokomórkowy skóry
- hipofosfatemia
- Zwiększenie stężenia bilirubiny
- zaburzenia widzenia
- odwodnienie
- hiponatremia
- hiperglikemia
- rabdomioliza
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Mechanizm działania kobimetynibu
Kobimetynib jest stosowany do leczenia czerniaka, w skojarzeniu z werumafenibem.
Związek te jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem szlaku kinazy MAP, poprzez hamowanie kinaz MEK1 i MEK2. Działanie to powoduje blokadę fosforylacji oraz aktywacji zewnątrzkomórkowej kinazy ERK2, w konsekwencji prowadząc do obniżenia proliferacji komórek nowotworowych.
Wchłanianie kobimetynibu
Biodostępność leku wynosi około 46%. Pokarm nie wpływa na absorpcję związku z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie substancji w osoczu osiągane jest po 2,4 godzinach od zażycia kobimetynibu.
Dystrybucja kobimetynibu
Cząsteczka wiąże się z białkami osoczowymi w około 95%.
Substancja jest substratem glikoproteiny-p (badania in vitro).
Metabolizm kobimetynibu
Kobimetynib jest metabolizowany przy udziale izoformy CYP3A4 enzymu cytochromu p-450. Substancja ulega również procesowi glukuronidacji, będącej wynikiem działania UGT2B7. Nie zaobserwowano powstawania głównych metabolitów, w wyniku przemian związku macierzystego.
W czasie terapii należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów oraz induktorów CYP3A4, ze względu na możliwość zmian w farmakokinetyce leku, które mogą doprowadzić do wzrostu toksyczności związku lub obniżenia jego skuteczności terapeutycznej.
U pacjentów z ciężką postacią niewydolności wątroby, może dojść do wzrostu stężenia kobimetynibu w osoczu krwi.
Wydalanie kobimetynibu
Substancja wydalana jest głównie wraz z kałem, w mniejszym stopniu na drodze nerkowej. Okres półtrwania związku wynosi około 44 godzin.