Klorazepat, Dikalii clorazepas - Zastosowanie, działanie, opis

Klorazepat jest wskazany w krótkotrwałym leczeniu objawowym lęku oraz niepokoju, wspomagająco w nerwicy oraz w terapii alkoholowego zespołu abstynencyjnego. Substancja również działa rozluźniająco na mięśnie i ma działanie przeciwdrgawkowe.

W formie domięśniowej lub dożylnej jest stosowany w łagodzeniu napadów pobudzenia ruchowego oraz agresji, leczeniu objawowym majaczenia alkoholowego i innych objawów abstynencji a także jako lek wspomagający w skurczach tonicznych w tężcu.

Klorazepat stosuje się zwykle doustnie, raz dziennie, wieczorem. Zaleca się stopniowe zwiększanie dawki, substancja nie powinna być stosowana dłużej niż 8 - 12 tygodni (łącznie z odstawianiem leku). Lek powinien być odstawiany stopniowo, z uwagi na możliwość pojawienia się objawów odstawiennych.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby).

Doustnie: dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych: 5-30 mg

W stanach nagłych domięśniowo lub dożylnie:  dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych: 20-2000 mg

Przeciwskazaniami do stosowania klorazepatu są nadwrażliwość na substancję czynną oraz benzodiazepiny, nużliwość mięśni (Miastenia gravis), ciężka niewydolność oddechowa, zespół bezdechu sennego, ciężka niewydolność wątroby, jaskra z wąskim kątem przesączania a także wstrząs ze znaczną hipotonią. Lek jest również niewskazany u dzieci poniżej 9 roku życia.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania klorazepatu u pacjentów z niewydolnością wątroby, ze względu na możliwość wystąpienia encefalopatii w tej grupie. Podczas długotrwałego stosowania należy wykonywać badania czynnościowe tego narządu.

Należy monitorować pacjentów z niewydolnością oddechową leczonych klorazepatem, ze względu na jego działanie hamujące na ośrodek oddechowy. Nasilenie niedotlenienia może spowodować spotęgowanie objawów lękowych. 

Substancja ta może powodować uzależnienie psychiczne oraz fizyczne, długotrwałe stosowanie prowadzi do rozwoju tolerancji, z tego względu leczenie klorazepatem powinno trwać możliwie jak najkrócej (od 4 do 12 tygodni), z uwzględnieniem stopniowego zmniejszania dawki.

U pacjentów w podeszłym wieku oraz osób z niewydolnością nerek należy stosować połowę zalecanej dawki.

Klorazepat należy stosować ostrożnie u osób, u których istnieją podejrzenia do nadużywania leków lub alkoholu. W tym przypadku istnieje duże prawdopodobieństwo pojawienia się objawów odstawiennych: bezsenności, bólu głowy, nasilonego lęku, wzmożonego napięcia i bólu mięśni oraz rzadko, drażliwości oraz pobudzenia.

Podczas stosowania leku może pojawić się niepamięć następcza, szczególnie po przyjmowaniu substancji bezpośrednio przed snem, u pacjentów mających problemy z zasypianiem. 

Klorazepatu nie należy stosować w monoterapii depresji i innych zaburzeń psychicznych. Możliwe jest wdrożenie terapii skojarzonej  z lekami przeciwdepresyjnymi, w celu zniesienia bezsenności i lęku antycypacyjnego.

 Metabolizm klorazeptu przebiega szybciej u pacjentów przyjmujących leki przeciwdrgawkowe.

Substancje zobojętniające, takie jak wodorotlenki i sole glinu oraz magnezu opóźniają wchłanianie klorazepatu.

Klorazepatu nie wolno stosować przy zatruciu opioidami, barbituranami, alkoholem oraz innymi substancjami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy.

Związki powstałe w wyniku smażenia lub grillowania potraw mięsnych powodują przyspieszony metabolizm klorazepatu, co może prowadzić do osłabienia jego działania lub braku efektu terapeutycznego.

Podczas leczenia nie zaleca się spożywania alkoholu oraz stosowania leków, które w swoim składzie mają etanol. Alkohol nasila działanie uspokajające substancji czynnej, może powodować wzmożoną senność, zaburzenia mowy, zawroty głowy i upośledzenie koordynacji ruchowej. Klorazepat należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobą alkoholową w wywiadzie, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia u tych osób uzależnienia.

Klorazepat wywiera wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn, może powodować zaburzenia koncentracji, senność oraz zaburzenia funkcjonowania mięśni. Na wymienione działania uboczne są narażeni szczególnie pacjenci stosujący jednocześnie leki hamujące czynność układu nerwowego oraz pijące alkohol.

Metabolizm klorazepatu przebiega szybciej u palaczy tytoniu.

Klorazepat nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych, szczególnie w pierwszym oraz trzecim trymestrze. U noworodków matek przyjmujących substancję pod koniec okresu ciąży oraz w trakcie porodu może wystąpić fizyczne uzależnienie, zespół odstawienia oraz tzw. "zespół wiotkiego dziecka" objawiający się nadmiernym uspokojeniem, depresją układu oddechowego, obniżeniem napięcia mięśniowego oraz hipotermią u noworodka. 

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie przyjmowania klorazepatu oraz konieczność skontaktowania się z lekarzem w przypadku nieplanowanej ciąży lub planowania potomstwa. 

Klorazepat nie powinien być stosowany u kobiet karmiących piersią, ponieważ substancja przenika do mleka kobiecego i może niekorzystnie wpływać na niemowlę.

Badania na temat wpływu na płodność klorazepatu są ograniczone.

Podanie dożylne i domięśniowe: reakcje nadwrażliwości, drażliwość, pobudzenie, splątanie, bradyfrenia, reakcje paradoksalne, agresja, halucyjnacje, zespół z odbicia, senność, zawroty głowy, obniżone napięcie mięśniowe, niepamięć następcza, zaburzenia uwagi i mowy, grudkowo-plamkowe, swędzące wysypki skórne, osłabienie, upadki.

Objawy zależą od stopnia przedawkowania klorazepatu. Przy łagodnym przedawkowaniu mogą pojawić się senność, splątanie, letarg. Przy spożyciu znacznej ilości klorazepatu występują ataksja, hipotonia mięśniowa, spadek ciśnienia, depresja układu oddechowego, głęboki sen mogący przejść w śpiączkę. Przedawkowanie substancji rzadko prowadzi do zagrożenia życia, jednak należy wziąć pod uwagę, że osoba mogła wraz z lekiem spożyć alkohol lub być pod wpływem innych substancji hamujących czynność ośrodkowego układu nerwowego.

Klorazepat należy do grupy pochodnych 1,4 - benzodiazepiny. Substancja wiąże się z receptorami benzodiazepinowymi BNZ1 oraz BNZ2. Stymulacja receptorów BNZ powoduje zwiększenie powinowactwa GABA do receptora GABA_A, co powoduje otwarcie kanału chlorkowego, napływ jonów chlorkowych do komórki i hiperpolaryzację błony neuronów. Prowadzi to do zmniejszenia pobudliwości komórek nerwowych i zahamowania przewodzenia impulsów, co skutkuje działaniem uspokajającym i nasennym.

Klorazepat jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym (biodostępność wynosi 91%). Około 80% klorazepatu ulega dekarboksylacji w żołądku do nordiazepamu, formy aktywnej, której maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po upływie około godziny od przyjęcia substancji.

Po podaniu doustnym, maksymalne stężenie substancji występuje po upływie 0,5-2 godzin. W przypadku podania pozajelitowego, działanie klorazepatu jest zauważalne po 15 minutach. Czynny metabolit, nordiazepam silnie wiąże się z białkami osocza krwi (97-99%). Nie ustalono związku pomiędzy stężeniem a działaniem substancji, ze względu na intensywny metabolizm. Klorazepat przechodzi przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko. Okres półtrwania substancji jest wydłużony (50-75 godzin), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku oraz przy schorzeniach wątroby, gdzie może dojść do kumulacji i przedawkowania.

Klorazepat jest prolekiem, po doustnym podaniu 80% przyjętej dawki ulega dekarboksylacji w żołądku do aktywnej postaci, desmetylodiazepamu (nordiazepamu).W tej postaci lek jest wchłaniany, ulega następnie hydroksylacji w wątrobie do p-hydroksynordiazepamu. Pośrednim produktem przemian jest oksazepam, który również wykazuje aktywność farmakologiczną. Nordiazepam jest modulatorem receptorów GABA i odpowiada za działanie przeciwlękowe i przeciwdrgawkowe. Ma dłuższy okres półtrwania niż substancja macierzysta (od 30 do 150 godzin).

Po podaniu pozajelitowym klorazepat również szybko ulega przekształceniu do nordiazepamu. Dostępność biologiczna w tym przypadku wynosi w przybliżeniu 100%.

Klorazepat oraz jego metabolity są wydalane w przeważającej mierze z moczem (62–67%), gdzie głównym metabolitem jest 3-hydroksynordiazepam. Z kałem wydalane jest 15–19% przyjętej dawki.