Amiodaron, Amiodaronum - Zastosowanie, działanie, opis

Amiodaron stosowany jest w leczeniu zagrażających życiu zaburzeń rytmu serca:

• w przebiegu zespołu Wolffa - Parkinsona - White'a;
• migotanie i trzepotanie przedsionków, napadowe tachyarytmie nadkomorowe: częstoskurcz nadkomorowy i węzłowy - w sytuacji, gdy inne leki nie mogą być zastosowane;
• komorowe zaburzenia rytmu: częstoskurcz komorowy, migotanie komór - w przypadku nieskuteczności innych leków przeciwarytmicznych.

Amiodaron stosowany jest w formie rozpuszczalnej w wodzie soli - chlorowodorku amiodaronu i występuje w dwóch postaciach farmaceutycznych - jako tabletki oraz roztwór do wstrzykiwań.

• ROZTWÓR DO DO WSTRZYKIWAŃ - WYŁĄCZNIE LECZNICTWO ZAMKNIĘTE

Amiodaron w formie roztworu do infuzji znajduje zastosowanie wyłącznie w ośrodkach intensywnej opieki medycznej, dysponujących sprzętem umożliwiającym monitorowanie czynności serca (EKG). W tej postaci podaje się go tylko wtedy, kiedy przyjęcie doustne nie jest możliwe, bądź też konieczne jest uzyskanie szybkiego działania leku (sytuacje nagłe, w przypadku nieskuteczności innych leków).

Dawka amiodaronu podanego dożylnie wynosi 5 mg/kg masy ciała, a pojedyncze wstrzyknięcie powinno trwać minimum 3 minuty (za wyjątkiem nieskutecznej defibrylacji u pacjentów z migotaniem komór, u których podjęto resuscytację krążeniowo - oddechową). Lek ten w przypadku infuzji ciągłej lub powtarzanej aplikuje się poprzez centralny dostęp żylny.

Chlorowodorek amiodaronu w ampułkach powinno podawać się wyłącznie po uprzednim rozcieńczeniu z 5% roztworem glukozy, przy czym należy pamiętać, że roztwór o stężeniu niższym niż 300 mg w 500 ml 5% roztworu glukozy jest niestabilny.

Ze względu na to, że amiodaron wiąże się z białkami osocza w ponad 95% (w tej formie jest nieaktywny farmakologicznie), rozpoczynając leczenie z jego użyciem konieczne jest zastosowanie dwóch dawek - początkowej, tzw. nasycającej oraz podtrzymującej.

Dawka nasycająca: zwykle 5 mg/kg masy ciała podana w 250 ml 5% roztworu glukozy w dożylnym wlewie trwającym od 20 do 120 minut, który można powtarzać 2 - 3 razy na dobę. Efekt terapeutyczny zazwyczaj pojawia się w ciągu kilku pierwszych minut i następnie stopniowo słabnie, dlatego w celu jego przedłużenia należy kontynuować podawanie leku.

Dawka podtrzymująca: 10 – 20 mg/kg masy ciała/dobę (zazwyczaj 600 – 800 mg/dobę, niekiedy do 1200 mg/dobę) we wlewie w 250 ml 5% roztworu glukozy przez kilka dni. Dobowa dawka maksymalna wynosi 1200 mg. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego, należy rozpocząć jednoczesne podawanie doustne w zwykłej dawce nasycającej - 200 mg amiodaronu 3 razy na dobę, z kolei ilość leku podawaną we wlewie stopniowo zmniejszać.

Stany nagłe: od 150 do 300 mg w 10 – 20 ml 5% roztworu glukozy w powolnym, trwającym co najmniej 3 min wstrzyknięciu; następne można powtórzyć nie wcześniej niż po 15 min, nawet jeżeli w pierwszym wstrzyknięciu podano tylko dawkę 150 mg (możliwość wystąpienia zapaści krążeniowej); jeśli konieczne jest podanie następnych dawek amiodaronu, należy je aplikować w postaci wlewu.

Resuscytacja krążeniowo - oddechowa: dotyczy pacjentów z migotaniem komór opornych na defibrylację - pierwszą dawkę 300 mg (lub 5 mg/kg) amiodaronu, rozcieńczoną 20 ml 5% roztworu glukozy, podaje się w formie bolusu dożylnego (szybkie wstrzyknięcie relatywnie wysokiej dawki leku); w sytuacji utrzymywania się migotania komór można rozważyć podanie dodatkowej dawki leku - 150 mg (lub 2,5 mg/kg).

Pacjenci w podeszłym wieku: Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów w wieku podeszłym ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiej bradykardii bądź zaburzeń przewodzenia - brak szczegółowych danych dotyczących dawkowania.

Dzieci i młodzież: Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci. Dostępne dane pochodzą z badań klinicznych:
- dawka nasycająca: 5 mg/kg m.c. podana w czasie od 20 minut do 2 godzin,
- dawka podtrzymująca: 10 do 15 mg/kg m.c./dobę podana w infuzji ciągłej trwającej od kilku godzin do kilku dni.
W razie konieczności, można rozpocząć jednoczesne leczenie amiodaronem podawanym doustnie.

Przeciwwskazane jest dożylne podawanie amiodaronu noworodkom, niemowlętom oraz dzieciom do 3 roku życia - jest to spowodowane obecnością substancji konserwujących mogących wywołać ciężkie reakcje alergiczne bądź toksyczne (np. zaburzenia oddechowe, bradykardię, spadek ciśnienia tętniczego etc.).

Nie należy mieszać innych leków z amiodaronem w tej samej strzykawce oraz podawać w ten sam dostęp żylny.

• PODANIE DOUSTNE - TABLETKI

Leczenie amiodaronem podanym doustnie powinno być rozpoczęte w szpitalu, a następnie kontynuowane pod opieką specjalisty.

Dawka nasycająca: zwykle stosuje się 600 mg na dobę (3 razy po 200 mg) przez tydzień - wynika to z faktu silnego wiązania się amiodaronu z białkami osocza (forma nieaktywna farmakologicznie); aby lek mógł zadziałać konieczne jest optymalne wysycenie nim białek osocza oraz tkanek ciała.

Dawka podtrzymująca: zależnie od indywidualnej wrażliwości, należy stosować minimalną skuteczną dawkę, umożliwiającą kontrolowanie zaburzeń rytmu serca - zwykle wynosi ona od 100 do 200 mg na dobę.
Amiodaron może być stosowany co drugi dzień w dawce 200 mg na dobę lub codziennie w dawce 100 mg na dobę; można stosować również przerwy w przyjmowaniu leku (dwa dni w tygodniu).

Dzieci i młodzież: nie zaleca się podawania leku u tej grupy pacjentów, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności amiodaronu u dzieci. Dostępne dane pochodzą z pediatrycznych badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci z różnymi zaburzeniami rytmu serca.

Dawka nasycająca: 10-20 mg/kg masy ciała na dobę przez 7 do 10 dni (lub 500 mg/m2 na dobę, jeśli dawkowanie wyrażamy na metr kwadratowy powierzchni ciała).
Dawka podtrzymująca: należy stosować jak najmniejszą skuteczną dawkę; w zależności od indywidualnej odpowiedzi, może ona wynosić od 5 do 10 mg/kg mc. na dobę (lub 250 mg/m2 na dobę, jeśli dawkowanie wyrażamy na metr kwadratowy powierzchni ciała).

Pacjenci w podeszłym wieku: podobnie jak u większości pacjentów należy stosować minimalną skuteczną dawkę. Nie ma dowodów na to, że osoby w podeszłym wieku wymagają dostosowania dawkowania, jednakże mogą oni być bardziej podatni na wystąpienie bradykardii i zaburzeń przewodzenia w przypadku przyjęcia za dużych dawek amiodaronu. Należy również zwrócić szczególną uwagę na czynność gruczołu tarczowego.

• nadwrażliwość na amiodaron, jod (pierwiastek ten jest obecny w cząsteczce amiodaronu), substancje pomocnicze występujące w roztworze lub tabletce;
• bradykardia zatokowa (zbyt wolna praca serca, zazwyczaj poniżej 60 uderzeń na minutę), blok zatokowo - przedsionkowy, zespół chorego węzła zatokowego, z wyjątkiem osób z wszczepionym stymulatorem serca (ryzyko zahamowania czynności węzła);
• blok przedsionkowo - komorowy II lub III stopnia, z wyjątkiem osób z wszczepionym stymulatorem;
• blok dwu– lub trójwiązkowy, z wyjątkiem osób z wszczepionym stymulatorem serca lub
  założonym tymczasowym układem stymulacyjnym;
• jednoczesne stosowanie z innymi lekami, które mogą powodować zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (niebezpieczny dla życia częstoskurcz komorowy z wydłużonym odcinkiem QT w EKG);
• ciąża;
• okres karmienia piersią (laktacji);
• schorzenia tarczycy (np. nadczynność tarczycy);
• zapaść krążeniowa, ciężkie niedociśnienie tętnicze;
• podanie dożylne jest przeciwwskazane w przypadku niedociśnienia, ciężkiej niewydolności oddechowej, kardiomiopatii zastoinowej lub niewydolności serca (możliwe zaostrzenie).

PRZED ROZPOCZĘCIEM LECZENIA AMIODARONEM ZALECA SIĘ WYKONANIE NASTĘPUJĄCYCH BADAŃ:

• EKG,
• stężenia hormonu TSH (tyreotropina),
• stężenia jonów potasu w surowicy (hipokaliemia zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca).

W trakcie leczenia należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych (transaminaz), a także wykonywać okresowe badania EKG.

NIEWYDOLNOŚĆ SERCA

• Amiodaron podawany doustnie nie jest przeciwwskazany u osób z niewydolnością serca, jednak podczas leczenia należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ lek ten może ją nasilać.

W czasie terapii amiodaronem należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę.

ZABIEGI CHIRURGICZNE

• Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy poinformować anestezjologa o stosowaniu amiodaronu; obserwowano potencjalnie ciężkie powikłania u pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu: niedociśnienie, bradykardię, zaburzenia przewodzenia i oddychania, spadek pojemności minutowej serca.

Podczas leczenia amiodaronem należy unikać ekspozycji na światło słoneczne - lek ten kumulując się w tkankach, powoduje reakcje nadwrażliwości.

Leki wywołujące zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes lub wydłużające odstęp QT w EKG:

• leki przeciwarytmiczne: klasy IA - chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, inne - sotalol, bretylium, bepridil;
• dożylnie podawana erytromycyna (antybiotyk makrolidowy), kotrimoksazol (lek przeciwbakteryjny), pentamidyna podana pozajelitowo (lek przeciwpierwotniakowy);
• leki przeciwpsychotyczne: chloropromazyna, flufenazyna, tiorydazyna, pimozyd, haloperidol, amisulpiryd, sertindol;
• preparaty litu (np. węglan litu), trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (doksepina, amitryptylina);
• niektóre leki przeciwhistaminowe (szczególnie pierwszej generacji): terfenadyna, astemizol, mizolastyna;
• leki przeciwmalaryczne: chinina, chlorochina, meflochina, halofantryna;
• winkamina;
• cyzapryd (lek prokinetyczny, zwiększający motorykę górnego odcinka przewodu pokarmowego), niektóre leki neuroleptyczne;
• fluorochinolony;

Leki zwalniające rytm pracy serca lub wywołujące zaburzenia automatyzmu bądź przewodzenia serca - ryzyko znacznej bradykardii:

• leki β-adrenolityczne (β-blokery): bisoprolol, metoprolol, acebutolol, pindolol itp.;
• antagoniści kanałów wapniowych spowalniających rytm serca - werapamil, diltiazem;

Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C: 

• nie zaleca się jednoczesnego stosowania amiodaronu z sofosbuwirem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim (daklataswir, symeprewir, ledipaswir) - możliwość wystąpienia ciężkiej bradykardii. Jeśli nie można uniknąć tego połączenia, po podaniu leków należy uważnie monitorować pracę serca pacjenta;

Leki mogące wywołać hipokaliemię (spadek stężenia jonów potasowych we krwi) i hipomagnezemię (spadek stężenia jonów magnezu we krwi):

• leki przeczyszczające:roślinne zawierające antrazwiązki (liść senesu, kora kruszyny, rzewień), bisakodyl;
• leki moczopędne: furosemid, hydrochlorotiazyd, torasemid, chlortalidon;
• stosowane ogólnie glikokortykosteroidy: hydrokortyzon, deksametazon itp., mineralokortykosteroidy;
• tetrakozaktyd (syntetyczna kortykotropina);

Leki stosowane w niewydolności mięśnia sercowego:

• glikozydy naparstnicy - digoksyna, metylodigoksyna - ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca, nadmierna bradykardia; amiodaron wypiera te leki z połączeń z białkami i może tym samym nasilać ich działanie toksyczne;

Leki przeciwzakrzepowe:

• dabigatran, warfaryna - ryzyko wystąpienia krwawienia w wyniku hamowania przez amiodaron metabolizmu tych leków;

Leki stosowane przy hipercholestrolemii:

• statyny: simwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna - amiodaron hamując metabolizm tych leków, może nasilić ich toksyczny wpływ na układ mięśniowy (rabdomioliza - rozpad mięśni szkieletowych, prowadzący często do uszkodzenia nerek);

Posiłek nie ma wpływu na wchłanianie amiodaronu - związek ten jest wystarczająco lipofilny, aby jego absorpcja zachodziła na optymalnym poziomie. Lek ten można przyjmować z posiłkiem lub bez.

Podczas leczenia należy unikać spożywania grejpfruta lub soku z tego owocu - zwarta w nim naringina (glikozyd flawonoidowy) hamuje metabolizm wątrobowy amiodaronu (inhibicja CYP3A4), przez co może znacznie zwiększać poziomy osoczowe tego leku (nasilając tym samym działania niepożądane).

Ze względu na fakt, że zarówno amiodaron jak i etanol podlegają metabolizmowi wątrobowemu, przeciwwskazane jest spożywanie jakichkolwiek napojów alkoholowych podczas stosowania tego leku. Połączenie tych dwóch substancji może przyczynić się do poważnych zaburzeń pracy wątroby, w tym nieodwracalnego uszkodzenia tego narządu.

W świetle danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania amiodaronu, lek ten może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych w postaci zaburzeń widzenia.

• Amiodaron może powodować reakcje nadwrażliwości na światło słoneczne;
• Stosowanie amiodaronu może wpływać na wychwyt jodu znakowanego (ze względu na obecność atomu jodu w cząsteczce leku).

Ze względu na fakt, że amiodaron może wpływać na tarczycę płodu, przeciwwskazane jest stosowanie go u kobiet ciężarnych, z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to bezwzględnie konieczne (stan zagrożenia życia bądź nieskuteczność innych leków).

Pomimo, że amiodaron jest rzadko stosowany u kobiet w ciąży, odnotowano u noworodków przypadki wrodzonego wola oraz niedoczynności bądź nadczynności tarczycy. Według FDA lek posiada kategorię D (istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko).

Amiodaron jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią, ponieważ przenika do mleka matki i tym samym może spowodować zaburzenia pracy serca u dziecka.

Brak wystarczających danych dotyczących wpływu amiodaronu na płodność u ludzi.

Istnieją jednak doniesienia dotyczące takich działań niepożądanych jak: impotencja i zapalenie najądrza u mężczyzn (bardzo rzadko) czy zmniejszenie libido (częstość nieznana).

• reakcje nadwrażliwości na światło słoneczne;
• ciężkie reakcje skórne;
• podczas leczenia amiodaronem lub do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia może wystąpić nadczynność tarczycy;
• duszność, suchy kaszel;
• zaburzenia nerwowo - mięśniowe;
• zaburzenia widzenia - pogorszenie wzroku, niewyraźny obraz (należy wówczas przeprowadzić kompletne badanie okulistyczne).

Brak jest dokładnych danych dotyczących przedawkowania amiodaronu podawanego drogą dożylną, natomiast istnieją nieliczne doniesienia odnośnie przyjęcia zbyt dużych dawek tego leku drogą doustną.

Możliwe objawy przedawkowania:

• spadek ciśnienia tętniczego krwi;
• zaburzenia pracy serca: bradykardia zatokowa, blok przedsionkowo - komorowy, częstoskurcz komorowy, arytmia typu torsade de pointes (niebezpieczny dla życia częstoskurcz komorowy, charakteryzujący się wydłużeniem w EKG odcinka QT);
• uszkodzenie wątroby;
• niewydolność krążenia;
• zaburzenia oddychania.

Dotychczas nie udało się określić jednego konkretnego mechanizmu molekularnego, który wyjaśniałby przeciwarytmiczne działanie amiodaronu - jest to spowodowane jego wielokierunkową aktywnością farmakologiczną, a także blokującym wpływem na większość zarówno repolaryzujących, jak i depolaryzujących kanałów jonowych (głównie potasowych) obecnych w mięśniu sercowym.

AMIODARON:

• zwalniając wypływ jonów potasu z komórek, wydłuża 3 fazę potencjału czynnościowego (repolaryzacji);
• obniża automatyzm węzła zatokowego (fizjologiczny rozrusznik serca), a także zwalnia przewodzenie na poziomie: węzła zatokowo - przedsionkowego, przedsionków oraz węzła przedsionkowo - komorowego (bez wpływu na przewodzenie śródkomorowe);
• wykazuje działanie adrenolityczne - blokując receptory α- i β- adrenergiczne spowalnia pracę serca, obniża ciśnienie tętnicze krwi (poprzez zmniejszenie oporu obwodowego naczyń) oraz rozkurcza naczynia wieńcowe, poprawiając tym samym ukrwienie i dotlenienie mięśnia sercowego (działanie przeciwdławicowe);
• obniżając ciśnienie tętnicze, odciąża jednocześnie pracę mięśnia sercowego;
• powoduje wydłużenie okresu refrakcji (niepobudliwości mięśnia sercowego) i zmniejszenie pobudliwości komórek mięśnia sercowego na poziomie przedsionków, węzła przedsionkowo - komorowego i komór.

Cząsteczka amiodaronu jest związkiem wysoce lipofilnym, czyli wykazującym większe powinowactwo do fazy tłuszczowej niż wodnej - ta właściwość determinuje jego dobrą biodostępność oraz skłonność do kumulacji w tkankach organizmu. 

Lek ten po doustnym podaniu wchłania się w jelicie cienkim, co jest wynikiem zasadowego charakteru jego cząsteczki - biodostępność amiodaronu waha się w granicach od 30% do 80% (średnio 50%). Maksymalne stężenie po przyjęciu pojedynczej dawki osiągane jest po ok. 5 godzinach, a efekt terapeutyczny występuje zazwyczaj w przeciągu tygodnia (od kilku dni do dwóch tygodni).

Maksymalne stężenie amiodaronu we krwi po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki osiągane jest średnio po 5 godzinach. Lek ten w ponad 96% wiąże się z białkami osocza - w takim połączeniu jest praktycznie pozbawiony działania farmakologicznego. Amiodaron cechuje ponadto bardzo długi okres półtrwania (czas, po którym stężenie leku we krwi, surowicy lub osoczu zmniejszy się do połowy wartości początkowej, po zakończeniu fazy wchłaniania i dystrybucji), wynoszący od 20 do 100 dni (wartość ta jest zmienna osobniczo). Objętość dystrybucji jest równa 66 l/kg - tym samym związek ten wykazuje skłonność do kumulacji, w szczególności w tkance tłuszczowej - stąd, aby amiodaron mógł osiągnąć optymalny poziom w miejscu działania, tj. mięśniu sercowym, zachodzi konieczność podawania dawki nasycającej.

Z kolei po podaniu dożylnym maksymalne działanie amiodaronu (trwające nawet przez 4 godziny) obserwuje się po ok. 15 minutach. Dowiedziono również, że okres półtrwania po szybkim wstrzyknięciu dożylnym jest równy ok. 11 godzin.

Amiodaron podlega metabolizmowi wątrobowemu, głównie przy udziale cytochromu P450 (podstawowy szlak - izoformy CYP3A4 i CYP2C8). Głównym metabolitem jest N-dezetylo-amiodaron (również wykazujący działanie przeciwarytmiczne), oprócz niego powstają związki dejodowane. Znikoma ilość amiodaronu (<1%) pojawia się w moczu.

Zarówno amiodaron, jak i jego główny metabolit mogą zwiększać poziomy osoczowe innych, jednocześnie przyjmowanych leków. Działanie to jest następstwem wpływu tych związków na pozostałe izoformy cytochromu P450 (zaangażowane w przemiany innych leków) - dane literaturowe podają, że amiodaron i N-dezetylo-amiodaron wykazują w warunkach in vitro potencjał hamowania m. in.: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6, a także niektórych transporterów - glikoproteiny P i organicznych transporterów kationowych (OCT).

Eliminacja amiodaronu z organizmu zachodzi przy udziale enzymów wątrobowych - większość metabolitów wydalana jest wraz z żółcią do jelit i następnie usuwana z kałem. Zaledwie niewielka część (<1%) amiodaronu i N-dezetylo-amiodaronu pojawia się w moczu. Drogą nerkową wydalane są również jodki, powstałe w wyniku oddzielenia się części jodu od cząsteczki leku i jego metabolitów.

Ze względu na niewielką eliminację nerkową, amiodaron można stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Związek ten na tyle silnie kumuluje się w tkankach ciała, że nawet po odstawieniu leku, amiodaron wydalany jest z organizmu jeszcze przez kilka miesięcy; również jego resztkowa aktywność farmakologiczna może utrzymywać się wówczas przez okres od 10 do 30 dni.