Klofarabina, Clofarabinum - Zastosowanie, działanie, opis

Podstawowe informacje o klofarabinie

Rok wprowadzenia na rynek
2004
Substancje aktywne
klofarabina
Działanie klofarabiny
przeciwnowotworowe (cytostatyczne, cytotoksyczne)
Postacie klofarabiny
koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
Układy narządowe
układ krwiotwórczy i krew
Specjalności medyczne
Onkologia i hematologia dziecięca, Onkologia kliniczna
Rys historyczny klofarabiny

Klofarabina jest lekiem należącym do grupy antymetabolitów stosowanych w leczeniu nowotworów złośliwych. Substancja czynna została dopuszczona do obrotu w roku 2004, po rejestracji produktu przez Genzyme Corp w Stanach Zjednoczonych. Dwa lata później, za sprawą tej samej firmy, lek trafił na rynek europejski.

Wzór sumaryczny klofarabiny

C10H11ClFN5O3

Spis treści

Wskazania do stosowania klofarabiny

Klofarabina znalazła zastosowanie w terapii ostrej postaci białaczki limfoblastycznej u pacjentów poniżej 21 roku życia.

Lek należy stosować u dzieci i młodzieży w przypadku choroby opornej na standardowe leczenie a także podczas częstych nawrotów schorzenia pomimo zastosowania innej terapii.

Trwają badania na możliwością wykorzystania substancji leczniczej w terapii wczesnodziecięcej białaczki nielimfocytowej oraz ostrej białaczki szpikowej. 

Dawkowanie klofarabiny

Schemat dawkowania klofarabiny jest zależny od wieku, masy ciała oraz powierzchni ciała pacjenta, a także od występujących schorzeń współistniejących oraz ogólnego stanu narządów.

Klofarabina powinna być podawana przez lekarza doświadczonego w terapii ostrej białaczki limfoblastycznej. Substancję czynną podaje się w postaci infuzji dożylnej trwającej przynajmniej dwie godziny. Czas ten może ulec wydłużeniu w przypadku pacjentów z masą ciała poniżej 20 kg.

Klofarabinę należy stosować w cyklach. Początek kolejnego cyklu powinien wystąpić po upłynięciu od dwóch do sześciu tygodni od pierwszego dnia cyklu poprzedniego. Rozpoczęcie kolejnej infuzji klofarabiny jest możliwe po przywróceniu prawidłowej funkcji narządów oraz po wzroście liczby granulocytów obojętnochłonnych powyżej wartości 0,75 x 109/l.

Zalecana dawka klofarabiny wynosi 52 mg/m2 powierzchni ciała pacjenta. Poprawa występuje zwykle po przeprowadzeniu dwóch cykli leczenia. W przypadku braku oczekiwanej odpowiedzi na podanie substancji czynnej należy rozważyć stosunek korzyści odniesionych z leczenia i ryzyka pojawienia się działań niepożądanych związanych z kontynuowaniem chemioterapii.

Dawka klofarabiny powinna zostać dostosowana w przypadku pacjentów, u których ilość granulocytów obojętnochłonnych nie powraca do wartości powyżej 0,75 x 109/l, a także gdy pacjent cierpi na umiarkowaną niewydolność nerek. Zmniejszenie dawki może być również konieczne podczas wystąpienia infekcji lub zaobserwowania toksycznego działania leku podczas terapii.

Przeciwskazania do stosowania klofarabiny

Przeciwwskazaniem do stosowania klofarabiny jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną.

Innymi ograniczeniami w wykorzystaniu klofarabiny w terapii są:

  • ciężkie zaburzenia czynności nerek;
  • poważne upośledzenie funkcji wątroby;
  • karmienie piersią.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania klofarabiny

Podczas leczenia z wykorzystaniem klofarabiny może dojść do wystąpienia stanu zapalnego jelit. Przyczyną zapalenia jelit mogą być enterotoksyny produkowane przez Clostridium difficile. Stany zapalne jelit mogą skutkować wystąpieniem poważnych powikłań prowadzących do zgonu (perforacje, posocznica, martwica tkanek).

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania klofarabiny u pacjentów cierpiących na lekką lub umiarkowaną postać niewydolności wątroby. Substancja czynna może wykazywać działanie hepototoksyczne prowadząc do pogorszenia czynności tego narządu. Zaleca się unikanie łączenia klofarabiny z lekami o udowodnionym toksycznym wpływie na komórki wątroby.
Wzrost ryzyka niewydolności wątroby występuje po leczeniu skojarzonym uwzględniającym jednoczesne stosowanie cyklofosfamidu, etopozydu oraz wykonanie przeszczepu macierzystych komórek krwiotwórczych. W grupie pacjentów poddanych politerapii odnotowano przypadki choroby zarostowej żył wątrobowych prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu.

W trakcie kuracji klofarabiną zalecane jest zachowanie ostrożności w przypadku współistniejącej lekkiej lub umiarkowanej niewydolności nerek. Badania potwierdziły ryzyko kumulacji leku u pacjentów ze obniżonym klirensem kreatyniny. Dawka substancji czynnej może wymagać dostosowania u pacjentów cierpiących na umiarkowane upośledzenie czynności nerek. Ciężka lub ostra niewydolność nerek w trakcie leczenia klofarabiną została odnotowana jako następstwo infekcji, rozpadu guza litego oraz posocznicy.

Nie zaleca się przyjmowania leków potencjalnie nefrotoksycznych podczas terapii klofarabiną. Zaliczamy do nich niesteroidowe leki przeciwzapalne, antybiotyki z grupy aminoglikozydów, cyklosporynę, takrolimus, acyklowir, pochodne platyny walgancyklowir i foskarnet.

Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania klofarabiny u pacjentów stale przyjmujących leki wpływające na pracę mięśnia sercowego oraz wartość ciśnienia tętniczego.

W trakcie chemioterapii wykorzystującej substancję czynną zalecane jest regularne monitorowanie czynności nerek i wątroby, badanie ciśnienia tętniczego oraz wykonywanie pełnej morfologii krwi. Rekomendowana jest również kontrola masy ciała przed i po zakończeniu cyklu, a także obserwowanie funkcji oddechowych pacjenta i monitorowanie równowagi płynów.

Podczas stosowania leku istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia nudności, wymiotów oraz biegunki. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności i monitorowanie stopnia odwodnienia pacjenta podczas terapii.
Przyjmowanie klofarabiny razem z innymi substancjami leczniczymi może zwiększać ryzyko toksycznego wpływu na komórki wątroby, supresji szpiku kostnego oraz podatności na infekcje.

W trakcie kuracji klofarabiną istnieje ryzyko wystąpienia zespołu  uogólnionej reakcji zapalnej (SIRS), zespołu przesączania włośniczek lub poważnego upośledzenia czynności narządów wywołanego reakcją zapalną. Może to być bezpośrednio związane z rozpadem guza. W celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z chemioterapią należy zapobiegawczo podać hydrokortyzon lub allopurynol. Zaleca się również podawanie płynów drogą dożylną przez cały pięciodniowy okres przyjmowania klofarabiny. Pojawienie się objawów SIRS lub znacznego upośledzenia pracy narządów jest czynnikiem wymuszającym przerwanie terapii. Terapię należy wstrzymać w przypadku wystąpienia zmniejszonego ciśnienia tętniczego w ciągu pięciu dni od infuzji. 

Klofarabina może spowodować wystąpienie ciężkich reakcji nadwrażliwości takich jak:

  • zespół Stevensa–Johnsona;
  • zespół TEN (toksyczne martwicze oddzielenie się naskórka);
  • złuszczająca lub pęcherzykowa wysypka.

Podczas terapii klofarabiną należy spodziewać się zahamowania czynności szpiku kostnego. Prawidłowa funkcja szpiku powinna powrócić przed kolejnym podaniem substancji leczniczej. U niektórych pacjentów może wystąpić ciężka supresja szpiku kostnego prowadząca do małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii. Spadek ilości płytek krwi jest przyczyną krwotoków wewnętrznych. Zmniejszenie ilości neutrofilów w osoczu może prowadzić do spadku odporności pacjenta, a w skrajnych przypadkach do ciężkiej posocznicy kończącej się zgonem.

Przeciwwskazania klofarabiny do łączenia z innymi substancjami czynnymi

Klofarabiny nie należy podawać w infuzji dożylnej jednocześnie z innymi lekami.

Interakcje klofarabiny z innymi substancjami czynnymi

Zwiększenie ryzyka infekcji bakteryjnej, wirusowej lub grzybiczej spowodowane znacznym osłabieniem odporności podczas jednoczesnej terapii.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Adalimumab (Adalimumab) przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Certolizumab pegol (Certolizumab pegol) inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Deferypron (Deferiprone) antidota - odtrutki i środki chelatujące
Denozumab (Denosumab) przeciwciała monoklonalne - przeciwosteoporotyczne
Elotuzumab (Elotuzumab) przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
Etanercept (Etanercept) inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Fingolimod (Fingolimod) inne leki immunosupresyjne
Gancyklowir (Ganciclovir) przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Golimumab (Golimumab) przeciwciała monoklonalne - przeciwreumatyczne
Infliksymab (Infliximab) inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Klozapina (Clozapine) neuroleptyki atypowe
Leflunomid (Leflunomide) selektywne leki immunosupresyjne
Natalizumab (Natalizumab) przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Roflumilast (Roflumilast) inhibitory fosfodieasterazy IV - PDE4
Teryflunomid (Teriflunomide) selektywne leki immunosupresyjne
Ustekinumab (Ustekinumab) inhibitory interleukiny
Tofacytynib (Tofacitinib) selektywne leki immunosupresyjne
Baricytynib (Baricitinib) selektywne leki immunosupresyjne
Zwiększenie ryzyka hepatotoksycznego wpływu klofarabiny w połączeniu z lekami wpływającym na pracę wątroby.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Ambrisentan (Ambrisentan) antagoniści receptora endoteliny ETA
Amiodaron (Amiodarone) leki przeciwarytmiczne - klasa III
Atorwastatyna (Atorvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Azytromycyna (Azithromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Bortezomib (Bortezomib) inne leki przeciwnowotworowe
Bupropion (Bupropion) NDRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
Daklizumab (Daclizumab) inhibitory interleukiny
Disulfiram (Disulfiram) substancje stosowane w leczeniu alkoholizmu
Duloksetyna (Duloxetine) SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory
Erlotynib (Erlotinib) inhibitory kinazy białkowej
Erytromycyna (Erythromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Febuksostat (Febuxostat) substancje hamujące syntezę kwasu moczowego - inhibitory oksydazy ksantynowej
Flukonazol (Fluconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Flutamid (Flutamide) inne leki przeciwnowotworowe
Fluwastatyna (Fluvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Itrakonazol (Itraconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Izotretynoina (Izotretinoina) (Isotretinoin) retinoidy i pochodne
Lewofloksacyna (Levofloxacin) fluorochinolony
Lomitapid (Lomitapide) inne substancje zmniejszające stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi o zróżnicowanym mechanizmie działania
Lowastatyna (Lovastatin (monacolin k, mevinolin)) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Metyldopa (Methyldopa) agoniści receptorów alfa-2 adrenergicznych
Moksyfloksacyna (Moxifloxacin) fluorochinolony
Naltrekson (Naltrexone) antagoniści receptora opioidowego
Orlistat (Orlistat) inhibitory lipazy
Paracetamol (Paracetamol (acetaminophen)) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Pioglitazon (Pioglitazone) doustne leki przeciwcukrzycowe - INNE
Pozakonazol (Posaconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Rosuwastatyna (Rosuvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) antybiotyki - INNE
Rytonawir (Ritonavir) inhibitory proteazy HIV
Simwastatyna (Simvastatin) statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Tamoksyfen (Tamoxifen) SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego
Worykonazol (Voriconazole) przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Wzrost ryzyka infekcji wirusem opryszczki podczas jednoczesnej terapii klofarabiną.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Talimogen laherparepwek (Talimogene laherparepvec) inne leki przeciwnowotworowe
Wzrost prawdopodobieństwa upośledzenia czynności nerek.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Amfoterycyna B (Amphotericin b) antybiotyki przeciwgrzybicze
Amikacyna (Amikacin) aminoglikozydy
Beksaroten (Bexarotene) inne leki przeciwnowotworowe
Cisplatyna (Cisplatin) inne leki przeciwnowotworowe
Cyklofosfamid (Cyclophosphamide) cytostatyki alkilujące
Cyklosporyna (Cyclosporine) inhibitory kalcyneuryny
Tenofowir (Tenofovir) inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy
Tobramycyna (Tobramycin) aminoglikozydy
Wzrost prawdopodobieństwa pojawienia się zatorów lub zakrzepów naczyń krwionośnych.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Bikalutamid (Bicalutamide) inne leki hormonalne
Talidomid (Thalidomide) inne leki immunosupresyjne
Wzrost ryzyka pojawienia się działań niepożądanych (szczególnie ze strony układu pokarmowego).
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Bleomycyna (Bleomycin) antybiotyki cytostatyczne
Dakarbazyna (Dacarbazine) cytostatyki alkilujące
Epirubicyna (Epirubicin) antybiotyki cytostatyczne
Fluorouracyl (Fluorouracil) antymetabolity pirymidyny
Idarubicyna (Idarubicin) antybiotyki cytostatyczne
Melfalan (Melphalanum) cytostatyki alkilujące
Merkaptopuryna (Mercaptopurine) antymetabolity, analogi puryn
Metotreksat (Methotrexate) antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)
Winkrystyna (Vincristine) alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
Wzrost prawdopodobieństwa upośledzenia pracy wątroby lub nerek.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Aceklofenak (Aceclofenac) NLPZ hamujące silniej COX-2 niż COX-1
Celekoksyb (Celecoxibum) NLPZ hamujące wybiórczo COX-2 - koksyby
Deksibuprofen (Dexibuprofen) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Deksketoprofen (Dexketoprofen) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Ibuprofen (Ibuprofen) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Indometacyna (Indomethacin) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Naproksen (Naproxen) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Piroksykam (Piroxicam) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Diklofenak (Diclofenac) NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Wzrost ryzyka upośledzenia czynności wątroby.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Benazepryl (Benazepril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Chinapryl (Quinapril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Cilazapryl (Cilazapril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Enalapril (Enalapril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Fozynopryl (Fosinopril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Kaptopril (Captopril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Lizynopryl (Lisinopril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI
Peryndopryl (Perindopril) inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI

Wpływ klofarabiny na prowadzenie pojazdów

Brak badań dotyczących wpływu substancji leczniczej na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podjęciem czynności wymagających koordynacji ruchowo–wzrokowej należy ocenić wpływ leku na organizm pacjenta. U niektórych pacjentów, klofarabina powodowała pojawienie się lekkich zawrotów i bólu głowy, a w skrajnych przypadkach utratę przytomności. 

Wpływ klofarabiny na ciążę

Stosowanie klofarabiny w okresie ciąży nie jest zalecane. Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały teratogenny wpływ leku. Szczególnie niebezpieczne jest stosowanie klofarabiny w pierwszym trymestrze ciąży. 

Przyjmowanie klofarabiny w okresie trwania ciąży może spowodować pojawienie się wad wrodzonych podczas rozwoju płodu. Decyzja o terapii klofarabiną powinna zostać podjęta po wcześniejszym rozważeniu ryzyka szkodliwego wpływu na przebieg ciąży.

Wpływ klofarabiny na laktację

Karmienie piersią podczas przyjmowania klofarabiny jest przeciwwskazane. Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej podczas laktacji. Niewielki stopień wiązania klofarabiny z białkami osocza oraz niska masa cząsteczkowa sprawia, że przenikanie leku do mleka jest prawdopodobne. 

Ze względu na możliwość pojawienia się ciężkich reakcji niepożądanych u dziecka karmionego pokarmem zawierającym klofarabinę, zaleca się przerwanie karmienia podczas terapii.

Wpływ klofarabiny na płodność

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ substancji leczniczej na czynność męskich i żeńskich narządów płciowych.

Przed rozpoczęciem leczenia pacjent powinien zostać poinformowany o ryzyku pojawienia się szkodliwego wpływu na układ rozrodczy i komplikacji jakie może to spowodować w przyszłości. 

Inne możliwe skutki uboczne

W wyniku dożylnego podania substancji czynnej istnieje ryzyko wystąpienia:

  • bardzo częstych objawów ze stronu układu pokarmowego (biegunka, nudności, wymioty), bólów głowy, stanów lękowych, gorączki neutropenicznej, uderzeń gorąca, zmęczenia, stanów zapalnych błon śluzowych, zespołów erytrodyzestezji dłoniowopodeszowej, świądu; 
  • częstego urazu w miejscu wkłucia, spadku masy ciała, krwiomoczu, niewydolności nerek, łysienia, rumienia, zwiększonego wydzielania potu, zespołu rozpadu guza, neutropenii, nadwrażliwości, jadłowstrętu, odwodnienia, wstrząsu septycznego, stanu zapalnego płuc, opryszczki, półpaśca, infekcji drożdżakami, stanu niepokoju, pobudzenia, senności, zawrotów głowy, drżeń mięśniowych, neuropatii obwodowej, niedosłuchu, częstoskurczu mięśnia sercowego, niewydolności oddechowej, przyspieszenia oddechu, kaszlu, bólu brzucha, krwotoku z ust, bólu odbytu, owrzodzenia lub stanu zapalnego jamy ustnej, niewydolności wielu narządów, zespołu SIRS, bólu kostno–stawowego, obrzęku, choroby zarostowej żył wątrobowych, wzrostu aktywności enzymów wątrobowych;
  • zaburzeń o nieznanej częstotliwości występowania, do których zaliczamy zespół Lyella, hiponatremię, zespół Stevensa-Johnsona, stan zapalny jelit, wzrost aktywności amylazy i lipazy we krwi, stan zapalny trzustki, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, stan zapalny okrężnicy spowodowany Clostridium difficile.

Objawy przedawkowania klofarabiny

W przypadku zastosowania zbyt dużej dawki klofarabiny istnieje możliwość wystąpienia poważnego zahamowania czynności szpiku kostnego. Objawy przedawkowania leku mogą również dotyczyć przewodu pokarmowego (biegunka, wymioty, nudności).

Mechanizm działania klofarabiny

Klofarabina jest lekiem należącym do grupy antymetabolitów wykorzystywanych w zwalczaniu chorób nowotworowych. Antymetabolity zaburzają procesy enzymatyczne we wnętrzu komórki, prowadząc w ten sposób do zahamowania podziału komórkowego. Związkiem wykazującym aktywność przeciwnowotworową jest ufosforylowana cząsteczka klofarabiny – trifosforan klofarabiny. Trifosforan klofarabiny charakteryzuje się większym powinowactwem do polimerazy DNA oraz reduktazy rybonuklotydowej w porównaniu do trifosofranu adenozyny. 

Mechanizm działania klofarabiny polega zmniejszeniu aktywności polimerazy DNA α – enzymu wymaganego do prawidłowej elongacji lub naprawy łańcucha DNA. Substancja czynna ogranicza również aktywność reduktazy rybonuklotydowej oraz przerywa ciągłość błony mitochondrialnej uwalniając czynniki rozpoczynające proces apoptozy – zaprogramowanej śmierci komórki. 

Metabolizm klofarabiny

Cząsteczka leku ulega w organizmie człowieka reakcji fosforylacji katalizowanej przez  kinazę deoksycytydynową. Klofarabina zostaje przekształcona do postaci aktywnego trifosforanu klofarabiny. 

Wydalanie klofarabiny

Proces eliminacji klofarabiny nie został w pełni wyjaśniony. Około 60 % dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej. Pozostała ilość klofarabiny jest usuwana z organizmu drogami poza nerkowymi, które nie zostały dokładnie zbadane. 

Porozmawiaj z farmaceutą
Infolinia: 800 110 110

Zadzwoń do nas jeśli potrzebujesz porady farmaceuty.
Jesteśmy dla Ciebie czynni całą dobę, 7 dni w tygodniu, bezpłatnie.

Pobierz aplikację mobilną Pobierz aplikację mobilną Doz.pl

Ikona przypomnienie o zażyciu leku.
Zdarza Ci się ominąć dawkę leku?

Zainstaluj aplikację. Stwórz apteczkę. Przypomnimy Ci kiedy wziąć lek.

Dostępna w Aplikacja google play Aplikacja appstore
Dlaczego DOZ.pl
Niższe koszta leczenia

Darmowa dostawa do Apteki
Bezpłatna Infolinia dla Pacjentów.

ikona niższe koszty leczenia
Bezpieczeństwo

Weryfikacja interakcji leków.
Encyklopedia leków i ziół

Ikona encklopedia leków i ziół
Wsparcie w leczeniu

Porady na czacie z Farmaceutą.
E-wizyta z lekarzem specjalistą.

Ikona porady na czacie z farmaceutą
Newsletter

Bądź na bieżąco z DOZ.pl

Ważne: Użytkowanie Witryny oznacza zgodę na wykorzystywanie plików cookie. Szczegółowe informacje w Regulaminie.

Zamnij