Kladrybina, Cladribinum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania doustnej formy jest rzutowa postać stwardnienia rozsianego o dużej aktywności u dorosłych. Forma parenteralna wskazana jest u dorosłych z białaczką włochatokomórkową, przewlekłą białaczką limfatyczną lub chłoniakiem nieziarniczym o małym stopniu złośliwości, gdy terapia innymi cytostatykami zawiodła.

O sposobie i schemacie podawania kladrybiny decyduje lekarz. W leczeniu białaczek i chłoniaków dawki zależne od masy ciała podawane są w iniekcjach podskórnych lub długich infuzjach dożylnych. Objawy nefrotoksyczności, hepatotoksyczności lub neurotoksyczności mogą wpłynąć na dawkowanie. W terapii stwardnienia rozsianego kladrybina podawana jest doustnie w tygodniowych cyklach w 1. i 2. miesiącu każdego z 2 lat trwania terapii.

Przeciwwskazaniami do parenteralnego stosowania są nadwrażliwość na kladrybinę, ciąża i laktacja, stosowanie leków hamujących działanie szpiku kostnego oraz umiarkowana lub ciężka niewydolność nerek lub wątroby. Przeciwwskazaniami do doustnego przyjmowania są nadwrażliwość na substancję, zakażenie HIV, aktywne przewlekłe zakażenia (np. gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby), aktywna złośliwa choroba nowotworowa, leczenie immuno- i mielosupresyjne, umiarkowana i ciężka niewydolność nerek oraz ciąża i karmienie piersią.

Kladrybina może być podawana parenteralnie wyłącznie pod nadzorem przeszkolonego personelu medycznego, warunkach umożliwiających odpowiednią interwencję w razie wystąpienia reakcji niepożądanych. Przed każdorazowym podaniem stan pacjenta, z uwzględnieniem morfologii krwi, musi być oceniony. Pacjent musi też zostać dobrze nawodniony, zwłaszcza przed pierwszym cyklem. U pacjentów z niewydolnością nerek podczas stosowania kladrybiny musi być zachowana szczególna ostrożność, w związku z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu nowotworu. Funkcje szpiku muszą być również monitorowane. Pacjenci narażeni są też szczególnie na zakażenia oportunistyczne. Dotyczy to także pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którym kladrybina podawana jest doustnie i których morfologia również powinna być kontrolowana.

Kladrybina stosowana z interferonem beta zwiększa ryzyko wystąpienia limfopenii. Karbamazepina stosowana łącznie może zmniejszyć ilość limfocytów, dlatego należy kontrolować morfologię krwi. Możliwe jest zmniejszenie stężenia kladrybiny w osoczu podczas jednoczesnego stosowania z induktorami glikoproteiny P jak na przykład przetworami z dziurawca (Hypericum perforatum) czy ryfampicyną oraz induktorami transporterów BCRP, jak kortykosteroidy. Odwrotna sytuacja, trudna do przewidzenia,  może wystąpić z inhibitorami białek transportowych jak BCRP lub ABCG2,  ENT1, CNT3. Należy zachować kilkudniowy odstęp przy równoczesnym stosowaniu lub należy rozważyć zmianę leków.

Kladrybina może w znaczny sposób spotęgować działanie leków immunosupresyjnych oraz mielosupresyjnych. Nie należy jednocześnie z nią stosować na przykład metotreksatu, cyklosporyny, cyklofosfamidu i azatiopryny oraz długotrwale kortykosteroidów. W okresie do 6 tygodni nie należy rozpoczynać leczenia kladrybiną u osób zaszczepionych szczepionkami żywymi lub żywymi atenuowanymi ze względu na ryzyko rozwoju zakażenia.

Kladrybina w formie doustnej doustnie może być przyjmowana niezależnie od posiłków. Tłuszcze zmniejszają jej wchłanianie.

Kladrybina podawana dożylnie może powodować działanie niepożądane takie jak senność czy zawroty głowy, przez co niekorzystnie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń mechanicznych. Pacjent nie powinien podejmować czynności wymagających pełnej sprawności psychoruchowej, jeśli występują u niego tego rodzaju objawy. Kladrybina przyjmowana doustnie nie wpływa na sprawność i koncentrację.  

Roztworów parenteralnych nie należy mieszać z innymi lekami.

Równoległe stosowanie kladrybiny  z preparatami dziurawca (Hypericum perforatum) jest przeciwwskazane, ze względu na ryzyko obniżenia stężenia kladrybiny.

W badaniach na zwierzętach potwierdzono, że stosowana w czasie ciąży kladrybina działa teratogennie i mutagennie na płód. Ciąża jest przeciwwskazaniem do stosowania tej substancji. U kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykluczenie ciąży przed zastosowaniem kladrybiny. W czasie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować skuteczne metody antykoncepcji. U pacjentek antykoncepcja hormonalna powinna zostać w tym czasie uzupełniona metodą mechaniczną.

Nie wiadomo, czy kladrybina przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na potencjalne poważne działania niepożądane u niemowląt, karmienie piersią jest niewskazane w czasie stosowania kladrybiny i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki.

Kladrybina zaburza syntezę DNA i niekorzystnie wpływa na gametogenezę, co potwierdziły wyniki badań na zwierzętach. Pacjenci płci męskiej powinni stosować prezerwatywę w czasie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli planują potomstwo, powinni rozważyć zdeponowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia z uwagi na możliwą bezpłodność spowodowaną stosowaniem kladrybiny.

Kladrybina podawana dożylnie bardzo często wywołuje reakcje w miejscu podania oraz gorączkę, dreszcze, osłabienie lub zmęczenie. Na skórze może pojawić się wysypka, ograniczona osutka i nadmierna potliwość oraz plamica. Bardzo często pojawia się kaszel, zakażenia dróg oddechowych jak np. zapalenie płuc, bóle i zwroty głowy, zmniejszenie łaknienia, nudności, biegunka lub zaparcia, wymioty, zaburzenia składu krwi jak pancytopenia, neutropenia, trombocytopenia czy anemia. Często spotykamy nowotwory wtórne, bezsenność, lęk, zaburzenia pracy serca jak tachykardia, niedociśnienie, niedokrwienie mięśnia sercowego i krwawienia z nosa, pojawiają się wybroczyny, płytki oddech, nacieki w płucach spowodowane zakażeniem oraz zapalenie błon śluzowych. Może pojawić się ból brzucha, wzdęcia, odwracalne i łagodne zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności aminotransferaz, na skórze rumień i pokrzywka, bóle mięśni, kości i stawów, zapalenie stawów oraz obrzęki. Niezbyt często może pojawić się niedokrwistość hemolityczna, kacheksja, zaburzenia neurologiczne jak ataksja, splątanie, senność, parestezje czy letrag, zapalenie spojówek, zapalenie żył i zapalenie gardła. Rzadko mamy do czynienia z hipereozynofilią, zespołem lizy guza, chorobą graft-versus-host, udarem mózgu, zaburzeniami mowy i połykania, niewydolnością serca i migotaniem przedsionków, niewydolnością wątroby i nerek lub zespołem Stevens-Johnsona. Bardzo rzadko opisuje się skrobiawicę, drgawki padaczkowe, depresję, zapalenie spojówek, zatory płucne oraz zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Nie ma antidotum na kladrybinę, po jej przedawkowaniu  pojawić się mogą nudności, wymioty i biegunka. Może dojść do poważnych zaburzeń pracy szpiku kostnego jak niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia i agranulocytoza, do zaburzeń pracy nerek oraz nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych jak niedowład czterokończynowy, niedowład dwukończynowy, zespół Guillain–Barré’go oraz zespół Brown–Séquard’a.

Kladrybina (2-chlorodeoksyadenozyna, 2-CdA) jest analogiem deoksyadenozyny o charakterze antymetabolitu. Substytucja atomu chloru za atom wodoru w pierścieniu purynowym zabezpiecza kladrybinę przed deaminacją przez deaminazę adenozynową, co wydłuża czas obecność substancji w komórkach. Przy udziale kinazy deoksycytynowej (dCK) kladrybina ulega wewnątrzkomórkowej fosforylacji do aktywnej postaci 5-trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (Cd-ATP). W dzielących się komórkach Cd-ATP konkuruje z trifosforanem deoksyadenozyny o włączanie do nici DNA przez polimerazy DNA, blokując dalszą syntezę nici. W komórkach w stanie spoczynku powoduje pęknięcia jednoniciowego DNA, zaburza procesy naprawcze oraz czynności mitochondriów, czym indukuje śmierć komórki. Charakterystyczna dla limfocytów duża aktywność dCK względem niskiej aktywności 5’-nukleotydazy (5’-NTazy), sprzyja gromadzeniu się w tych komórkach Cd-ATP, co czyni jest szczególnie narażonymi na działanie kladrybiny i przyczynia się do ich obumieranie. Mechanizm ten wykorzystano w leczeniu białaczek w celu eliminacji zmienionych nowotworowo limfocytów. Z kolei w leczeniu stwardnienia rozsianego działanie kladrybiny na autoreaktywne limfocyty T i B służy przerwaniu kaskady procesów w układzie immunologicznym kluczowych w procesie chorobowym..

Kladrybina podana dożylnie lub podskórnie ma całkowitą biodostępność. Podana doustnie wchłania się szybko, choć przyjmowanie z tłustymi posiłkami opóźnia proces i zmniejsza osiąganie stężenia maksymalnego we krwi. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 40%.

Kladrybina wiąże się z białkami osocza w około 25%. Bardzo dobrze przenika do tkanek. Transport do komórek ułatwiony jest przez liczne białka transbłonowe. Stężenie wewnątrzkomórkowe przewyższa stężenie we krwi kilkaset razy. Przenika również do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie osiąga trzykrotnie niższe stężenie niż w surowicy. 

Kladrybina ulega wewnątrzkomórkowej stopniowej fosforylacji z udziałem kinaz do czynnego metabolitu 5'-trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (CdATP). Nie ulega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu. Nie jest substratem dla cytochromu CYP 450.

Kladrybina w postaci niezmienionej po podaniu dożylnym jest usuwana z moczem w 15%. Metabolit 2-chloroadenina wykrywany jest w moczu w śladowych ilościach. Głowna część dawki po przekształceniu w aktywny metabolit jest kumulowana w limfocytach i następnie ulega eliminacji zgodnie z cyklem życiowym i drogami eliminacji tych komórek.