Kabozantynib, Cabozantinib - Zastosowanie, działanie, opis

Kabozantynib jest wskazany w leczeniu postępującego, przerzutowego raka rdzeniastego tarczycy. Rekomenduje się go również w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego oraz raka wątrobowokomórkowego u pacjentów leczonych wcześniej sorafenibem.

Leczenie kabozantynibem powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w prowadzeniu terapii onkologicznych.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby).

Zalecana dawka kabozantynibu wynosi 60 mg na dobę. Kuracje należy prowadzić tak długo, jak odnoszone są korzyści kliniczne z jej prowadzenia, a niepożądane działania  toksyczne są akceptowalne dla pacjenta. W przeciwnym razie terapia może wymagać czasowej przerwy w podawaniu leku i (lub) zmniejszenia dawki podawanego chemioterapeutyku.

Nie stosuje się kabozantynibu u dzieci poniżej 18 r.ż. ze względu na brak danych potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność leku w tej grupie terapeutycznej.

Nadwrażliwość na substancję czynną wyklucza stosowanie kabozantynibu.

Terapia kabozantynibem obfituje w szereg niepożądanych działań toksycznych. Większość z nich pojawia się w ciągu pierwszych ośmiu tygodni terapii. Dlatego też lekarz po upływie tego czasu powinien móc określić, czy potrzebna jest modyfikacja podawanej dawki. Zdarzenia, które pojawiają się na początkowym etapie chemioterapii obejmują: obniżony poziom wapnia, potasu, spadek ilości płytek krwi, podwyższone ciśnienie tętnicze, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową, podwyższony poziom białka w moczu oraz dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego.

Często wśród chorych poddanych terapii kabozantynibem dochodzi do upośledzenia pracy wątroby, co manifestuje się podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych ASPAT i ALAT oraz zwiększonym stężeniem bilirubiny. Stąd też istotne jest sprawdzenie tych parametrów przed rozpoczęciem chemioterapii i uważne ich monitorowanie w czasie leczenia.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z upośledzeniem pracy wątroby w stopniu umiarkowanym, gdyż w tej grupie terapeutycznej częściej dochodziło w trakcie terapii kabozantynibem do rozwoju encefalopatii wątrobowej. Nie zaleca się stosowania kuracji tym chemioterapeutykiem u osób  w z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ w tej grupie terapeutycznej nie został on przebadany.

Zażywanie kabozantynibu jest związane z pojawieniem się działań niepożądanych, takich jak: biegunki, nagłe wyrzuty treści pokarmowej na zewnątrz, spadek apetytu, zaburzenia elektrolitowe.  U chorych z HCC z zakłóconą czynnością wątroby takie niezwiązane z wątrobą działanie leku może być aktywatorem rozwoju encefalopatii wątrobowej. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych tego schorzenia.

U pacjentów poddanych terapii kabozantynibem obserwowano przypadki poważnych żołądkowo-jelitowych perforacji i przetok w obrębie przewodu pokarmowego, niekiedy zakończonych śmiercią. Chorzy z zapalną chorobą jelit (np. chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, infekcją otrzewnej oraz uchyłków lub zapaleniem wyrostka robaczkowego), pacjenci naciekiem komórek rakowych w drogach układu pokarmowego lub chorzy z  z opóźnionym lub niepełnym wygojeniem przewodu pokarmowego operacji chirurgicznej powinni zostać dokładnie obejrzeni przed rozpoczęciem chemioterapii. W kolejnym kroku powinni być dokładnie sprawdzani pod kątem pojawienia się symptomów perforacji i przetok, również ropni i posocznicy. Pacjenci z uporczywą lub nawracającą biegunką w okresie leczenia mogą być zagrożeni wystąpieniem przetoki odbytu. Niezbędna jest przerwa w terapii kabozantynibem u tych leczonych, u których pojawi się perforacja lub przetoka w obrębie przewodu pokarmowego, której nie da się leczyć.

Biegunki, nagłe wyrzuty treści pokarmowej na zewnątrz, spadek apetytu, zaburzenia elektrolitowe są najczęstszymi działaniami niepożądanymi towarzyszącymi terapii kabozantynibem. Jak tylko się pojawią, należy natychmiast wdrożyć leczenie łagodzące te skutki uboczne za pomocą leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych i nawadniających. Jeżeli mimo podawanie tych środków nie działania toksyczne będą się utrzymywać, konieczna jest przerwa w chemioterapii, zmniejszenie dawki podawanego leku lub terminacja leczenia kabozantynibem.

Ponieważ u chorych poddawanych terapii kabozantynibem miały miejsce przypadki zatorowości naczyń krwionośnych (żylnych, tętniczych, płucnych), należy zachować ostrożność stosując ten lek u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zdarzeń lub z takimi przypadkami w wywiadzie. Jeżeli  zaistnieje ostry zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne powikłanie zakrzepowo-zatorowe konieczne jest zakończenie terapii kobazantynibem.

U pacjentów poddanych kuracji kabozantynibem odnotowano przypadki ciężkiego wylewu krwi, który prowadził do śmierci. Chorzy z poważnym krwawieniem w wywiadzie przed rozpoczęciem terapii, powinni przejść dokładną ocenę zanim zostanie wdrożony kobazantynib. Nie rekomenduje się stosowania leku u pacjentów z ciężkim krwotokiem lub podwyższoną możliwością jego zaistnienia.

Zażywanie inhibitorów szlaku VEGF jest czynnikiem sprzyjającym powstawaniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy, dlatego zanim kabozantynib zostanie wdrożony należy starannie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z takimi czynnikami sprzyjającymi jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie.

Kuracja kobazantynibem niesie ze sobą ryzyko nadmiernego spadku poziomu płytek krwi, dlatego podczas leczenia należy poziom tej frakcji monitorować.

Zaobserwowano, że u pacjentów poddanych terapii kobazantynibem rany często słabo się goją. Z tego względu chemioterapeutyk należy odstawić co najmniej 28dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym (również operacją dentystyczną lub inwazyjnym zabiegiem stomatologicznym). Jeżeli rany do zagojenia wymagają interwencji medycznej, chemioterapię należy przerwać.

Istotne jest, aby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii kabozantynibem skontrolować wartości ciśnienia krwi, ponieważ terapia może spowodować ich wzrost. W przypadku utrzymującego się nadciśnienia należ zastosować leki obniżające ciśnienie krwi. Jeżeli stan ten będzie się utrzymywał mimo zastosowanego leczenia lub gdy dojdzie do przełomu nadciśnieniowego terapię należy zakończyć.

W trakcie terapii kabozantynibem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki, dlatego badanie jamy ustnej należy wykonać przed rozpoczęciem kuracji, a także regularnie monitorować w czasie jej trwania, a pacjentów pouczyć o zasadności dbania o higienę początkowego odcinka przewodu pokarmowego. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów przyjmujących stale bifosfoniany.  Konieczna jest przerwa w leczeniu kabozantynibem w sytuacji pojawienia się martwicy kości szczęki.

Należy zwrócić uwagę na przypadki pojawienia się u osób leczonych kobazantynibem erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej. Jeżeli będzie to stan ciężki należy przeprowadzić terminację leczenia chemioterapeutykiem i powrócić do niego, gdy objawy ustąpią do stopnia 1.

Ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia u chorych poddanych leczeniu kobazantynibem białkomoczu, należy regularnie kontrolować poziom protein w moczu, a w przypadku wystąpienia zespołu nerczycowego zarządzić przerwę terapii.

U pacjentów poddanych terapii kabozantynibem obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii.  U każdego pacjenta z obecnością wielu objawów, takich jak napady padaczkowe, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie ryzyko wystąpienia takiego zespołu jest realne i należy wziąć je pod uwagę. Jeżeli zespół objawów odwracalnej tylnej encefalopatii się pojawi, należy zakończyć chemioterapię omawianym lekiem.

Terapię kobazantynibem trzeba prowadzić ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, z nieprawidłową czynnością serca, zakłóceniami gospodarki elektrolitowej oraz zaburzeniami krążenia. W takiej grupie terapeutycznej należy regularnie wykonywać EKG oraz badać poziom wapnia, potasu oraz magnezu w surowicy krwi.

Podczas kuracji kabozantynibem należy unikać spożywania soku grejpfrutowego lub preparatów zawierających ziele dziurawca, ponieważ może dojść do zwiększenia ilości leku we krwi i tym samym spotęgowania jego działań ubocznych.

Z zażywaniem kabozantynibu związane są takie skutki uboczne, jak zmęczenie i osłabienie, dlatego rekomenduje się zachowanie szczególnej ostrożności podczas kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie zostały wykonane badania z udziałem kobiet ciężarnych stosujących kabozantynib, dlatego nie stosuje się leku w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny przyszłej matki tego wymaga. Badania na zwierzętach potwierdziły toksyczny wpływ na rozwój płodu oraz działanie teratogenne. 

Zarówno kobiety jak i mężczyźni w wieku rozrodczym powinni zostać poinformowani o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas terapii kabozantynibem. Powinni oni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne w trakcie leczenia, jak i do czterech miesięcy po jego zakończeniu. Ponieważ doustne środki antykoncepcyjne mogą okazać się niewystarczająco skuteczne, należy zastosować dodatkowy środek barierowy.

Nie ma potwierdzonych informacji czy kabozantynib oraz jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ponieważ istnieje realne zagrożenie dla dziecka pijącego mleko matki, kobiety nie powinny karmić piersią podczas zażywania kabozantynibu oraz minimum 4 miesiące po terminacji kuracji.

Istnieją przesłanki, że terapia kabozantynibem może upośledzać płodność zarówno  mężczyzn jak i kobiet. Pacjenci, szczególnie młodzi w wieku rozrodczym, powinni zostać o tym poinformowani i rozważyć możliwości zachowania płodności przed chemioterapią.

Kabozantynib hamuje przerzuty, angiogenezę i onkogenezę poprzez hamowanie receptorowych kinaz tyrozynowych. Hamuje on specyficzne receptorowe kinazy tyrozynowe, takie jak VEGFR-1, -2 i -3, KIT, TRKB, FLT-3, AXL, RET, MET i TIE-2.

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie kobazantynibu w osoczu osiągane jest w ciągu 2-5 godzin.

Objętość dystrybucji leku wynosi 349 l. Kabozantynib w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (≥ 99,7%).

Kabozantynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 oraz (w mniejszym stopniu) przez CYP2C9. Oba enzymy wytwarzają metabolit N-tlenek.

Kabozantynib jest wydalany głównie z kałem (54%), a także z moczem (27%). Lek ma długi okres półtrwania, wynoszący 55h. Jego klirens w stanie stacjonarnym wynosi 4,4l /godz.