Izawukonazol, Isavuconazolum - Zastosowanie, działanie, opis

Izawukonazol wskazany jest u dorosłych w leczeniu inwazyjnej aspergilozy oraz mukormykozy u pacjentów, u których leczenie amfoterycyną B nie jest uznane za właściwe.

O sposobie (infuzje dożylne lub kapsułki twarde) i schemacie stosowania izawukonazolu decyduje lekarz. Przez pierwsze dwie doby zaleca się wysycanie przez podawanie 200 mg co 8 godzin. Następnie wdraża się leczenie podtrzymujące przez podawanie 200 mg raz na dobę, zaczynając nie wcześniej niż 12 godzin od ostatniej dawki nasycającej. Czas trwania leczenia zależy od stanu pacjenta. Jeśli przekracza on 6 miesięcy, należy rozważyć zasadność dalszego leczenia.

Przeciwwskazaniami do stosowania są nadwrażliwość na izawukonazol, jednoczesne stosowanie ketokonazolu, rytonawiru w dawce > 200 mg co 12 godzin lub silnych induktorów cytochromu CYP3A4 i/lub CYP3A5.

Należy zwrócić uwagę na nadwrażliwość na leki przeciwgrzybiczne pochodne azoli w wywiadzie. Część pacjentów może w negatywny sposób reagować na infuzje dożylne, dlatego jeżeli wystąpią parestezje, duszności czy niedociśnienie to zabieg podawania izawukonazolu należy przerwać. Należy zachować ostrożność w stosowaniu u pacjentów, którym podawane są leki skracające odstęp QT oraz posiadających rodzinny zespół krótkiego odstępu QT. Należy kontrolować parametry biochemiczne pracy wątroby, gdyż u części pacjentów może pojawić się zwiększona aktywność aminotransferaz, która może doprowadzić do przerwania leczenia. Obserwowano zapalenia wątroby oraz ciężkie zaburzenia czynności pracy wątroby. Przeciwwskazane jest łączenie izawukonazolu z silnymi inhibitorami oraz induktorami cytochromów CYP3A4 i CYP3A5, gdyż mogą znacznie zmienić jego stężenie w osoczu, a to może prowadzić do zbyt słabego działania lub wystąpienia działania toksycznego. W przypadku wystąpienia ciężkich, niepożądanych reakcji skórnych należy zaprzestać stosowania izawukonazolu.

Izawukonazol jest substratem cytochromu CYP3A4 oraz CYP3A5. Jednoczesne podawanie innych leków mających jakikolwiek wpływ na te białka może zmienić metabolizm, a co za tym idzie stężenie w osoczu i siłę jego działania. Ketokonazol jest inhibitorem CYP3A4/5, jednoczesne stosowanie zwiększy stężenie izawukonazolu w osoczu, podobne działanie wykazują inhibitory CYP3A4 jak rytonawir, lopinawir, indynawir oraz klarytromycyna. Prowadzi to zwiększenia działań niepożądanych. Znaczne zmniejszenie stężenia izawukonazolu w osoczu można się spodziewać przy jednoczesnym stosowaniu silnych oraz umiarkowanie silnych induktorów CYP3A4/5 jak karbamazepina, luminal, fenytoina, przetwory dziurawca czy ryfampicyna. Nalezy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania izawukonazolu ze słabymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5. Jest on łagodnym inhibitorem transportera OCT2, dlatego może podnosić stężenie niektórych leków w osoczu, które są jego substratami jak na przykład metformina. Jest łagodnym inhibitorem glikoproteiny P, może nieznacznie podnieść stężenie substratów tego transportera jak na przykład digoksyna czy kolchicyna, które maja niski indeks terapeutyczny.

Izawukonazol podawany doustnie może być przyjmowany z pokarmem lub poza porami posiłków.

Izawukonazol może powodować splątanie, zmęczenie, senność, zawroty głowy lub nawet omdlenia. W przypadku wystąpienia tego rodzaju objawów nie należy prowadzić pojazdów lub obsługiwać urządzeń mechanicznych.

Izawukonazolu podawanego w infuzjach dożylnych nie należy mieszać z innymi substancjami leczniczymi.

Nie należy równolegle stosować preparatów dziurawca, ze względu na ryzyko znacznego obniżenia stężenia izawukonazolu.

Nie jest znany wpływ izawukonazolu na przebieg ciąży u ludzi. W badaniach na zwierzętach stwierdzono jego negatywne oddziaływanie na ciążę. Izawukonazol nie może być stosowany u kobiet ciężarnych, chyba że jest to uzasadnione ciężkim lub zagrażającym życiu zakażeniem grzybiczym u pacjentki a spodziewane korzyści przewyższają zagrożenie dla płodu.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie izawukonazolu i jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ich przenikania do mleka kobiecego i zagrożenia dla karmionych dzieci. W czasie stosowania produktu należy zaprzestać karmienia piersią.

W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu izawukonazolu na ich płodność, jednak brakuje danych badań nad jego oddziaływaniem na płodność ludzi.

Oprócz działań niepożądanych już wymienionych w skutkach po podaniu doustnym, mogą pojawić się reakcje w miejscu podania infuzji dożylnej, zarówno skórne i tkanek podskórnych oraz łożyska naczynia krwionośnego. Obserwuje się je u średnio 2% pacjentów. Jeżeli podczas podawania dożylnego wystąpi niedociśnienie, ból i zawroty głowy, nudności, parestezje to infuzje należy przerwać.

Zastosowanie dawki sięgającej 600mg na dobę skutkuje licznymi objawami przedawkowania. Na izawukonazol nie ma specyficznego antidotum, nie skutkują też dializy. Ból i zawroty głowy, lęk, niepokój ruchowy, zaburzenia pracy serca takie jak tachykardia i kołatanie serca, zaburzenia pracy układu pokarmowego jak wymioty, nudności, biegunka lub suchość w jamie ustnej to jedne z odnotowanych objawów przedawkowania.

Grzybobójcze działanie izawukonazolu polega na blokowaniu grzybowej demetylazy lanosterolu, której zadaniem jest przekształcanie lanosterolu w ergosterol, będący głównym składnikiem błon komórkowych grzyba. Prowadzi to do osłabienia budowy oraz zaburzenie funkcjonowania błon komórkowych.

Izawukonazol podawany jest w infuzjach dożylnych lub doustnie w formie proleku siarczanu izawukonazonium, który w osoczu lub układzie pokarmowym szybko ulega hydrolizie do postaci czynnej. Prolek we krwi występuje w bardzo niskich stężeniu i jest wykrywalny tylko przez krótki czas. W przypadku podania doustnego izawukonazol wchłania się niemal całkowicie i osiąga stężenie maksymalne we krwi po 2-3 godzinach.

Izawukonazol silnie wiąże się białkami osocza i jest szeroko dystrybuowany w organizmie z krwią.

Izawukonazol ulega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem cytochromów CYP3A4, CYP3A5 oraz glukuronylotransferazy urydynodifosforanów, którego skutkiem jest wydzielenie licznych nieaktywnych metabolitów. 

Wydalanie produktów metabolizmu izawukonazolu następuje z moczem i kałem. Jedynie 1% dawki eliminowany jest w postaci niezmienionej.