Indynawir, Indinavirum - Zastosowanie, działanie, opis

Indynawir jest inhibitorem proteazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności HIV-1 oraz HIV-2, przy czym wykazuje działanie około 10-krotnie większe wobec proteaz HIV-1. Opisywana substancja jest stosowana w terapii osób dorosłych zakażonych wirusem HIV-1 jako element leczenia skojarzonego z innymi substancjami przeciwretrowirusowymi.

Indynawir jest podawany doustnie w postaci kapsułek twardych. Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od kilku czynników: wieku pacjenta i jego masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby) etc. 

Zalecana dawka dobowa indynawiru dla osób dorosłych wynosi 2400 mg. Choroby nerek i wątroby są wskazaniem do zmniejszenia dawek indynawiru.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania indynawiru u dzieci poniżej 4 roku życia.

Indynawir należy zażywać co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po przyjęciu pokarmu. Wykazano że posiłki bogate w tłuszcz, wysokokaloryczne hamują wchłanianie leku.

Indynawiru nie mogą zażywać osoby nadwrażliwe na tę substancję czynną. Lek hamuje enzymy mikrosomalne cytochromu P450 CYP 3A4 i nie może być podawany łącznie z substancjami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 które wykazują tzw. wąski indeks terapeutyczny.  Do tych leków zaliczamy amiodaron, terfenadynę, cyzapryd, astemizol, kwetiapinę, alprazolam, triazolam, midazolam podawany doustnie, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu, symwastatynę, lowastatynę, ryfampicynę.

Podczas leczenia indynawirem nie można stosować preparatów dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum.

Przeciwskazaniem dla terapii łączonej indynawirem i rytonawirem stanowi zdekompensowana choroba wątroby oraz przyjmowanie leków: alfuzosyny, meperydyny, piroksykamu, propoksyfenemu, beprydylu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidyny, kwasu fusydowego, klozapiny, klorazepatu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu.

Indynawir moze powodować kamice nerkową. Należy zachować ostrożność jeżeli podczas terapii lekiem pojawia się ból w okolicy lędźwiowej i/lub krwiomocz. Wskazane są okresowe badania moczu oraz USG nerek i pęcherza. Pacjenci leczeni indynawirem powinni wypijać co najmniej 1,5 litra płynów dziennie. Leukocyturia spowodowana lekiem może sprzyjać rozwinięciu się śródmiąższowego zapalenia nerek.

Leczenie indynawirem nie eliminuje ryzyka przeniesienia wirusa HIV drogą płciową.

Terapia indynawirem u osób z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B oraz C zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń czynności wątroby. Dodatkowo choroby wątroby zwiększają ryzyko kamicy nerkowej podczas leczenia indynawirem.

Indynawir może powodować martwicę kości, zwłaszcza u osób długotrwale leczonych substancjami przeciwretrowirusowymi. Objawy na które należy zwrócić uwagę to ból i sztywność stawów.

Pacjenci cierpiący na hemofilię typu A i B są narażeni na zwiększoną liczbę krwawień podczas przyjmowania leku.

Indynawir może powodować zespół reaktywacji immunologicznej, który polega na pojawieniu się reakcji zapalnej na śladowe ilości patogenów oportunistycznych lub wystąpieniem chorób autoimmunologicznych. Szczególną ostrożność należy zachować podczas pierwszych tygodni leczenia.

Lek hamuje enzymy mikrosomalne cytochromu P450 CYP 3A4 i nie może być podawany łącznie z substancjami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 które wykazują tzw. wąski indeks terapeutyczny.  Do tych leków zaliczamy amiodaron, terfenadynę, cyzapryd, astemizol, kwetiapinę, alprazolam, triazolam, midazolam podawany doustnie, pimozyd, pochodne alkaloidów sporyszu, symwastatynę, lowastatynę, ryfampicynę.

Podczas leczenia indynawirem nie można stosować preparatów dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum.

Przeciwskazaniem dla terapii łączonej indynawirem i rytonawirem stanowi przyjmowanie leków: alfuzosyny, meperydyny, piroksykamu, propoksyfenemu, beprydylu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidyny, kwasu fusydowego, klozapiny, klorazepatu, diazepamu, estazolamu i flurazepamu.

Indynawir najlepiej zażywać na pusty żołądek, co najmniej 60 minut przed posiłkiem lub dwie godziny po przyjęciu pokarmu. Kapsułki należy popić szklanką wody. Badania farmakokinetyczne wykazały że wysokokaloryczne i bogatotłuszczowe posiłki hamują wchłanianie leku i obniżają stężenie maksymalne indynawiru w surowicy krwi o około 86%. Posiłki lekkie, niskotłuszczowe nie wykazywały takiego działania.

Podczas terapii indynawirem wskazane jest wypijanie dużej ilości wody (co najmniej 1,5 litra dziennie) aby zmniejszyć ryzyko kamicy nerkowej.

Czosnek spożywany podczas leczenia indynawirem obniża wchłanianie leku i tym samym powoduje  zmniejszone stężenie indynawiru w surowicy krwi.

Podczas terapii indynawirem należy unikać spożywania grejpfruta i picia soku z tego owocu.

Etanol zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii, rabdomiolizy i mioglobinurii podczas terapii indynawirem.

Brak jest badań dotyczących wpływu indynawiru na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych upośledzających jazdę samochodem: zawrotów głowy, zaburzeń widzenia.

Leczenie indynawirem może spowodować zwiększenie masy ciała oraz podwyższenie stężenia glukozy i lipidów we krwi.

Działaniem niepożądanym leku jest wywoływanie bezobjawowej hiperbilirubinemia (całkowita bilirubina równa lub wyższa niż 2,5 mg/dl, 43 mcmol/l). 

Indynawir należy do kategorii C według Agencji Żywności i Leków FDA (Food and Drug Administration) określającej ryzyko stosowania leków przez kobiety ciężarne. Substancja może być stosowana w czasie ciąży jedynie w uzasadnionych przypadkach, kiedy przewidywane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Wiadomo że lek przenika przez łożysko, co udowodniły badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych oraz zwiększa ryzyko wystąpienia dodatkowych par żeber. Jedynym z działań niepożądanych indynawiru jest wywoływanie hiperbilirubinemii. Należy podawać go z ostrożnością pacjentkom w 3 trymestrze ciąży, szczególnie w okresie okołoporodowym. Indynawir potencjalnie może zwiększać ryzyko hiperbilirubinemii u noworodków.

Indynawir należy do kategorii L3 według skali prof. Hyle'a, czyli leków prawdopodobnie zgodnych z karmieniem piersią. Nie wiadomo jednak czy lek przenika do mleka, dodatkowo nie zaleca się aby pacjentki zakażone wirusem HIV karmiły piersią.

Brak jest badań określających wpływ indynawiru na płodność u ludzi. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych nie wykazały działania teratogennego leku ani wpływu na przeżywalność płodów. Minimalnie zwiększyła się liczba resorpcji zarodków wśród psów którym podawano indynawir w dawkach odpowiadających ekspozycji u ludzi. 

Przyjęcie zbyt dużej dawki leku może spowodować zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego takie jak nudności, wymioty i biegunkę. Przedawkowanie indynawiru skutkuje często bólem w okolicy nerek, pojawieniem się kamieni nerkowych i krwiomoczem.

Indynawir hamuje enzym proteazę HIV-1 oraz HIV-2 (proteaza ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 lub 2), przy czym blokowanie proteazy HIV-1 jest 10- krotnie większe w porównaniu z zahamowaniem proteazy HIV-2. Proteazy odpowiadają za rozpad proteolityczny wirusowych prekursorów poliprotein do białek funkcjonalnych wirusa HIV-1. Indynawir łączy się w sposób odwracalny z miejscem aktywnym w cząsteczce proteazy co skutkuje zahamowaniem jej aktywności i powstawaniem niedojrzałych cząsteczek wirusa. Cząstki te nie mają właściwości zakaźnych.

Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia indynawiru w surowicy krwi wynosi średnio 0,8 +/- 0,3 godz (po podaniu na czczo). Biodostępność leku w przypadku dawki 800 mg oszacowano na  58-72%.

Indynawir w około 60% wiąże się z białkami osocza. Nie zbadano przenikania leku do ludzkich tkanek ośrodkowego układu nerwowego.

Metabolizm indynawiru przebiega w wątrobie. Polega głównie na reakcjach utleniania (oksydacji) z udziałem enzymów mikrosomalnych  cytochromu P450 CYP3A4. Do tej pory odkryto siedem metabolitów indynawiru, które wykazują słabe działanie farmakologiczne. Poza oksydacją, cząsteczki leku ulegają reakcjom hydroksylacji oraz  depirydometylacji. 

Okres półtrwania indynawiru został oszacowany na 1,8 godziny, jest więc to lek ulegający szybkiej eliminacji z organizmu. Około 20% dawki indynawiru w postaci niezmienionej jest wydalane z organizmu przez nerki. Klirens nerkowy leku wynosi 116ml/min.