Imipenem, Imipenemum - Zastosowanie, działanie, opis

Imipenem jest wskazany w połączeniu z cylastatyną z relebaktamem lub bez relebaktamu w leczeniu zakażeń bakteryjnych, w tym układu oddechowego, skóry, kości, układu ginekologicznego, dróg moczowych i jamy brzusznej, a także posocznicy i zapalenia wsierdzia.

Dawkowanie leku ustala lekarz specjalista. Dawka dobowa jest ustalana na podstawie specyfiki oraz ciężkości infekcji, wyizolowanego czynnika chorobotwórczego, aktywności nerek oraz wagi pacjenta.

W przypadku chorych, u których nerki pracują nienagannie, można zastosować imipenem wraz z cilastatyną realizując dwa warianty leczenia:

Pierwszy z nich zakłada podanie w ciągu doby 2000 mg imipenemu. Druga koncepcja zakłada zastosowanie wymienionego leku w ilości na dobę 3000-4000 mg.

W trudniejszych przypadkach, np. w zakażeniu wywołanym przez bardziej oporne na wymieniony lek bakterie (np. Pseudomonas aeruginosa) lub gdy infekcja jest poważniejsza (np. u chorych z gorączką neutropeniczną), rekomenduje się stosowanie dawki 4000mg w ciągu doby.

U pacjentów z niewydolnością nerek oraz masą ciała poniżej 70kg stosuje się dawki mniejsze, wyliczone wg specjalnego wzoru.

Nie podaje się imipenemu osobom, u których klirens kreatyniny jest mniejszy bądź równy 5ml/min/1,73m². Wyjątek stanowi sytuacja, gdy chory w ciągu kolejnych dwóch dób zostanie poddany hemodializie.

Dzieciom powyżej 1. roku życia rekomenduje się aplikację dawek imipenemu w ilości 15mg  na każdy kilogram masy ciała. Jeżeli istnieją przesłanki, że infekcja została spowodowana bardziej opornymi bakteriami wtedy dawkę leku należy zwiększyć do 25mg/kg mc.

Imipenemu ze względu na brak zadowalających danych nie podaje się dzieciom, które nie ukończyły 1 r.ż. oraz dzieciom z upośledzoną pracą nerek.

Bezwzględnym przeciwskazaniem do zastosowania imipenemu jest nadwrażliwość na substancję czynną lub jakikolwiek inny antybiotyk z tej grupy chemicznej. Nie można zastosować tego antybiotyku również w przypadku istniejącej w wywiadzie reakcji wstrząsu anafilaktycznego lub poważnych zmian skórnych po zastosowaniu leków bakteriobójczych z grupy beta-laktamów (penicyliny, cefalosporyny).

Wskazując imipenem do kuracji konkretnego pacjenta należy przeanalizować, czy wybór leku z grupy karbapenemów jest właściwy pod kątem powagi infekcji, rozprzestrzeniania się oporności na inne leki antybakteryjne oraz niebezpieczeństwo ewolucji bakterii opornych na grupę chemiczną imipenemu.

Poważnym ryzykiem związanym ze stosowaniem antybiotyków beta-laktamowych jest możliwość wystąpienia ciężkich, nawet letalnych reakcji alergicznych. Pojawiają się one szczególnie u chorych , u których występuje nadwrażliwość na wiele substancji. Stąd też podstawą wdrożenia terapii imipenemem powinien być dokładnię przeprowadzony wywiad, który pozwoli ocenić stopień wrażliwości pacjenta na karbapenemy, penicyliny cefalosporyny i inne czynniki wywołujące alergię. W przypadku zaistnienia reakcji alergicznej na Imipenem , należy niezwłocznie przerwać terapię. W sytuacji gdy reakcja alergiczna przyjmie postać wstrząsu anafilaktycznego trzeba zastosować czynności stosowane w stanach zagrożenia życia.

Szczególną ostrożnością należy otoczyć osoby z nieprawidłową czynnością wątroby. Pracę tego narządu należy kontrolować w tej grupie pacjentów szczególnie, że imipenem zwiększa ryzyko hepatotoksyczności, która manifestuje się podwyższoną czynnością aminotransferaz, zaburzeniem czynności wątroby oraz piorunującym zapaleniem tego organu.

Test Coombsa wykonany podczas leczenia imipenemem może okazać się pozytywny, na co należy zwrócić uwagę.

Przed wdrożeniem terapii imipenemem należy skoncentrować się na profilu przeciwbakteryjnego działania leku, szczególnie jeżeli terapia dotyczy stanów zagrożenia życia. Należy zwrócić szczególną uwagę na to, że wrażliwość bakterii wywołujących niektóre zakażenia tkanek miękkich czy skóry na imipenem jest ograniczona. Stąd też podawanie wymienionego leku w takich przypadkach nie jest wskazane, chyba, że drobnoustroje będące przyczyną wymienionych infekcji są wrażliwe na karbapenemy. W przypadku potwierdzenia zakażenia szczepami metycylinoopornymi gronkowca złocistego zasadne jest dołączenie do terapii imipenemem właściwego leku przeciwko MRSA. Jeżeli wysoce prawdopodobna jest infekcja szczepami pałeczki ropy błękitnej należy równolegle podać antybiotyk aminoglikozydowy.

Szczególną opieką należy otoczyć pacjentów, u których w trakcie lub po terapii imipenemem wystąpiła biegunka. Może ona zwiastować zapalenie okrężnicy lub rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy. Wymienione jednostki chorobowe mogą manifestować się przebiegiem z objawami zagrażającymi życiu. Często ich przyczyną jest infekcja Clostridium difficile. Należy wtedy podać lek działający typowo na tą bakterię i nie stosować środków hamujących ruchy jelit.

Nie rekomenduje się terapii zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych za pomocą omawianych karbapenemów.

Szczególną uwagę należy zwrócić w kierunku pacjentów z zakłóceniami prawidłowej pracy OUN (np.drgawki w wywiadzie) oraz nieprawidłową czynnością nerek, która może prowadzić do kumulacji podanych dawek. W takiej grupie chorych możliwe jest pojawienie się spotęgowanych działań niepożądanych ze strony centralnego układu nerwowego takich jak: ruchy mimowolne, zaburzenia świadomości lub drgawki. Bardzo ważne jest zatem w terapii imipenemem rzetelne stosowanie opracowanych schematów dawkowania, a w przypadku pacjentów z drgawkami w wywiadzie kontynuowanie terapii przeciwdrgawkowej. Szczególną uwagę należy zwrócić na symptomy ze strony układu nerwowego lub mimowolne, rytmiczne skurcze mięśni u najmłodszych pacjentów, u których występują czynniki ryzyka napadów padaczkowych, lub które przyjmują leki wpływające na próg drgawkowy.

Należy pamiętać o tym, iż lek imipenem można zastosować u osób z klirensem kreatyniny poniżej 5ml/min/1,73 m² tylko w przypadku, gdy zostaną poddani hemodializie w ciągu kolejnych 48h.

Istnieje interakcja chemiczna imipenemu z mleczanami, dlatego do rozpuszczania i rozcieńczania tego produktu leczniczego nie należy stosować rozpuszczalników zawierających mleczany.

Niektóre ze skutków ubocznych po zastosowaniu imipenemu ze strony układu nerwowego, takie jak: halucynacje, zakłócenia równowagi, zmęczenie i nadmierna senność oraz zawroty głowy mogą oddziaływać na chorych poddanych leczeniu imipenemem i utrudniać obsługę maszyn i prowadzenie samochodu.

Nie istnieją udokumentowane badania potwierdzające bezpieczeństwo zażywania leku imipenem u kobiet w ciąży.

Doświadczenia na małpach (makaki jawajskie) potwierdziły toksyczność reprodukcyjną, która nie została potwierdzona u człowieka.

Imipenem może być podawany w ciąży tylko wówczas, gdy pożytek znacznie góruje nad możliwymi działaniami niepożądanymi dla płodu.

Imipenem  przedostaje się w szczątkowej ilości do mleka matki, dlatego może zostać podany w przypadku, gdy korzyści z karmienia przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka.

W badaniach na ciężarnych samicach makaków jawajskich za pomocą imipenemu  skojarzonego z cilastatyną w dawce 40mg/kg mc. każdego z leków obserwowano działania toksyczne manifestujące się poronieniami. Zastosowanie dawek 100mg/kg mc. owocowało brakiem szkodliwego oddziaływania na płód, ale odnotowano wzrost liczby embrionów, która nie zagnieździła się prawidłowo.

Do działań niepożądanych po zastosowaniu imipenemu należą różne objawy, które ujawniają się ze zróżnicowaną częstotliwością. Jako częste pojawiają się symptomy takie jak: zwiększona liczba eozynofilów (granulocytów kwasochłonnych) we krwi obwodowej, zakrzepowe zapalenie żył, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (mdłości, gwałtowne wyrzuty treści pokarmowej na zewnątrz, biegunka) oraz wysypki skórne. Nieco rzadziej, z częstotliwością określaną jako niezbyt często pojawiają się: zaburzenia w składzie krwi (płytki, krwinki), zaburzenia psychiczne z halucynacjami i stanami utraty świadomości, mimowolne skurcze mięśni, zawroty głowy, senność, spadek ciśnienia krwi oraz wysypka z uporczywym świądem. Rzadko pojawiają się takie skutki uboczne jak: rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy, grzybica, spadek liczby granulocytów poniżej normy, reakcje anafilaktyczne, przewlekłe lub trwałe uszkodzenie mózgu, zaburzenia czucia, utrata słuchu, zmiany barwy zębów i/lub języka, zaburzenia pracy i stany zapalne wątroby, toksyczna nekroliza naskórka,  obrzęk Quinckego i inne objawy alergiczne i dysfunkcje skóry. Epizodycznie (bardzo rzadko) mogą wystąpić: stany infekcyjne żołądka i jelit, niedokrwistość hemolityczna, zatrzymanie aktywności szpiku kostnego, spotęgowanie objawów wzmożonej nużliwości mięśni, bóle i zawroty głowy, szumy uszne, zaburzenia rytmu serca, krwotoczne zapalenie okrężnicy, zgaga, piorunująca infekcja wątroby, nadmierna potliwość i bóle kostno-stawowe.

Podanie zbyt wysokiej dawki imipenem/cilastatyna może owocować wystąpieniem takich skutków jak: drgawki, stany dezorientacji, mdłości, nagłe wyrzuty treści pokarmowej na zewnątrz, niedociśnienie, spowolniony rytm serca.

Imipenem działa jako środek przeciwbakteryjny poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej różnych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Blokowanie syntezy ściany komórkowej w baterii Gram-ujemnej jest osiągane poprzez łączenie się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP). U E. coli i wybranych szczepów P. aeruginosa wykazano, że imipenem ma największe powinowactwo do PBP-2, PBP-1a i PBP-1b. Inhibicja PBP zapobiega przyłączaniu się komórek bakteryjnych do polimeru peptydoglikanu, który tworzy ścianę komórkową bakterii, ostatecznie prowadząc do śmierci komórki.

Imipenem nie jest skutecznie wchłaniany z przewodu pokarmowego, dlatego należ go podawać pozajelitowo. Biodostępność po wstrzyknięciu domięśniowym wynosi 80%.

Zarejestrowana objętość dystrybucji imipenemu wynosi od 0,23 do 0,31 l/kg.

Imipenem jest metabolizowany przez dehydropeptydazę nerkową.