Imatynib, Imatinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Imatynib jest stosowany w przewlekłej białaczce szpikowej z chromosomem Philadelphia, w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia, a także w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego – GIST wynikających z mutacji genu KIT. Innym wskazaniem do stosowania leku są nowotwory mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne związane z mutacją genu PDGFRA (gen receptora alfa płytkopochodnego czynnika wzrostu), zespoły hipereozynofilowe (utrzymująca się przewlekle podwyższona liczba eozynofilii we krwi) oraz nieoperacyjne guzowate włókniakomięsaki skóry.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby) itp.

Imatynib należy przyjmować doustnie, z posiłkiem w celu ograniczenia ryzyka podrażnienia przewodu pokarmowego.
Dawki zwykle stosowane (dobowe) u osób dorosłych: 400 mg–800 mg.
Dawkowanie u dzieci ustala się na podstawie powierzchni ciała. Dawka zwykle stosowana (dobowa) u dzieci to 340 mg/m² powierzchni ciała.
Zarówno u dzieci, jak i u dorosłych nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 800 mg.

Przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na imatynib.

W trakcie leczenia imatynibem należy regularnie kontrolować czynność tarczycy (stężenie hormonu tyreotropowego) i czynność wątroby (obraz krwi obwodowej oraz aktywność enzymów wątrobowych). 
U części pacjentów zaobserwowano wzrost zatrzymania płynów w organizmie. Dotyczy to zwłaszcza osób z zaburzeniami czynności serca i może prowadzić do obrzęków, wysięków opłucnowych, wodobrzusza itp.
Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wpływ leku na organizm może być większy w związku z podwyższeniem stężenia białka, które wiąże imatynib w osoczu (alfa kwaśna glikoproteina).
Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza i w razie konieczności zminimalizować stopień odwodnienia i zmniejszyć stężenie kwasu moczowego.
Skutkiem stosowania leku może być reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i poważne powikłania prowadzące do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. Przed podjęciem decyzji o leczeniu imatynibem pacjent musi mieć przeprowadzone badanie nosicielstwa HBV.
U pacjentów z GIST zaobserwowano tendencję do krwawień z przewodu pokarmowego. Mogą wystąpić również krwawienia wewnątrz guza, dlatego pacjentów należy dokładnie monitorować i w przypadku wystąpienia krwawienia wprowadzić odpowiednie leczenie.
Podczas leczenia imatynibem dzieci należy kontrolować ich wzrost, ponieważ odnotowano przypadki opóźnienia wzrostu. 

Imatynib może powodować objawy wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów tj. zawroty głowy, senność, zaburzenia widzenia.

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) nasila metabolizm zależny od CYP3A4 i może powodować zmniejszenie ekspozycji na imatynib i w związku z tym obniżenie skuteczności terapeutycznej leku.
Imatynib może powodować nadwrażliwość na promieniowanie świetlne, dlatego należy stosować odpowiednią ochronę przeciwsłoneczną.

Dane na temat wpływu imatynibu na ciążę są ograniczone. Odnotowano przypadki poronień i wad wrodzonych u dzieci, gdy matka leczona była imatynibem. Stosowanie leku u kobiet w ciąży należy ograniczyć do  sytuacji bezwzględnie koniecznych.

Dostępne są ograniczone dane na temat przenikania leku do mleka kobiecego. Podejrzewa się, że dziecko może być narażone dziennie na około 10% dawki leczniczej. Nie są znane skutki narażenia dziecka, dlatego kobiety poddane terapii nie powinny karmić piersią.

Dane związane z badaniami na zwierzętach wykazały zmniejszenie płodności (dotyczy dawek imatynibu większych niż te stosowane u ludzi). Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia imatynibem.

Wśród objawów przedawkowania imatynibu można wyróżnić zaburzenia żołądkowo-jelitowe, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, zmęczenie, wysypkę, rumień, obrzęki, zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatyny, zwiększenie stężenia bilirubiny i aktywności transaminaz, ból głowy, trombocytopenię, pancytopenię, zmniejszenie apetytu.

Imatynib blokuje miejsca wiązania ATP wymienionych kinaz tyrozynowych: BCR-ABL, kinazy tyrozynowej czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF alfa i beta) i czynnika komórek macierzystych (SCF). W efekcie dochodzi do zahamowania przekazywania sygnałów, które prowadzą do rozwoju i namnażania się komórek nowotworowych. Imatynib działa przeciwnowotworowo poprzez hamowanie proliferacji (namnażania) i indukcję apoptozy (śmierci) komórek nowotworowych.

Imatynib jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego. Nieco niższy stopień wchłaniania występuje po podaniu z posiłkiem wysokotłuszczowym. Biodostępność leku wynosi 98%. Stężenie maksymalne imatyniby osiągane jest po 2-4 h po podaniu.

Imatynib wiąże się w 95% z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną alfa-glikoproteiną.

Metabolizm imatynibu zachodzi w wątrobie, przede wszystkim przy udziale enzymu CYP3A4. Głównym metabolitem jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która jest zbliżona do związku macierzystego pod względem aktywności farmakologicznej i stopnia wiązania z białkami osocza. Znacznie mniejszy udział w metabolizmie leku mają enzymy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9 i CYP2C19.

Wydalanie leku odbywa się głównie z kałem (68%), w niewielkim stopniu z moczem (13%). Znaczna część jest eliminowana w ciągu 7 dni. W postaci niezmienionej jest wydalane 25% dawki leku.