Fosaprepitant, Fosaprepitantum - Zastosowanie, działanie, opis

Fosaprepitant to substancja lecznicza o działaniu przeciwwymiotnym. W lecznictwie znajduje się pod postacią proszku do sporządzania infuzji. Fosaprepitant jest stosowany w celu łagodzenia nudności i wymiotów u osób dorosłych oraz młodzieży i dzieci powyżej 6 miesiąca życia poddawanych chemioterapii.

Fosaprepitant podawany jest w infuzji dożylnej. Zwykle stosowana dawka początkowa w pierwszym dniu chemioterapii dla dorosłych pacjentów wynosi 150 mg leku podawanego w czasie 20-30 minutowego wlewu. Fsaprepitant podaje się na około pół godziny przed rozpoczęciem chemioterapii. 

Dawka fosaprepitantu dla dzieci od 6 miesiąca do 12 roku życia wynosi 3 mg/kg masy ciała. W przypadku młodzieży powyżej 12 roku życia zwykle stosowana dawka wynosi 115 mg dożylnie. 

Zaburzenia czynności nerek i wątroby nie są wskazaniem do modyfikacji dawkowania leku. Dawkowanie dla osób w podeszłym wieku jest analogiczne do schematu dawkowania dla dorosłych.

Fosaprepitant nie może być stosowany przez pacjentów nadwrażliwych na tę substancję leczniczą. Zabroniona jest jednoczesna terapia fosaprepitantem i lekami pimozydem, terfenadyną, astemizolem oraz  cyzaprydem.

Infuzja fosaprepitantu może powodować ciężkie reakcje anafilaktyczne oraz poważne zmiany w miejscu podania np. zakrzepowe zapalenie żył i zapalenie naczyń krwionośnych. Ryzyko tych miejscowych reakcji wzrasta podczas jednoczesnej terapii fosaprepitantem i chemioterapii z wykorzystaniem antracyklin.

Zaburzenia czynności wątroby nie są wskazaniem do modyfikowania dawek fosaprepitantu, jednak brak jest badań bezpieczeństwa stosowania leku u osób z ciężkimi zaburzeniami pracy wątroby. Należy u tych pacjentów zachować ostrożność.

Pacjenci stosujący warfarynę muszą kontrolować przez okres dwóch tygodni od podania fosaprepitantu wartość czynnika INR (wartość czasu protrombinowego, czynnik określający czas krzepnięcia krwi). 

Fosaprepitant zmniejsza skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Podczas terapii fosaprepitantem i dwa miesiące po podaniu ostatniej dawki leku konieczne jest stosowanie dodatkowych form zabezpieczenia (np. prezerwatyw). 

Połączenie fosaprepitantu z irynotekanem (lek przeciwnowotworowy) nasila toksyczny efekt leków na organizm. Należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnej terapii. 

Przeciwwskazana jest jednoczesna terapia fosaprepitantem oraz lekami pimozydem, terfenadyną, astemizolem i cyzaprydem. Fosaprepitant jest inhibitorem enzymów mikrosomalnych CYP 3A4. Podanie leku razem z pimozydem, terfenadyną, astemizolem i cyzaprydem powoduje nawet dwukrotny wzrost stężenia tych leków w surowicy krwi co wiąże się z nasileniem działań niepożądanych, a także stanowi zagrożenie dla życia pacjenta.

Podczas terapii fosaprepitantem należy zrezygnować ze spożywania grejpfruta oraz soku z grejpfruta, ponieważ związki zawarte w tym owocu hamują enzymy cytochromu P450 za pośrednictwem którego metabolizowany jest fosaprepitant. Takie połączenie może skutkować wzrostem stężenia leku we krwi i nasileniem działań niepożądanych fosaprepitantu. 

Alkohol nasila przemiany metaboliczne fosaprepitantu, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności leczenia.

Fosaprepitant może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów. Do działań niepożądanych leku należą zawroty głowy i uczucie zmęczenia.

Jeżówka purpurowa Echinacea purpurea nasila przemiany metaboliczne fosaprepitantu, podobnie jak dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum. Spożywanie tabletek bądź naparów z tych roślin może zmniejszyć efekt terapeutyczny fosaprepitantu.

Lek wpływa na wyniki badań czynnościowych wątroby (wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej, wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej). Dodatkowo może dojść do zwiększenia objętości wydalanego moczu, pojawieniu się erytrocytów i glukozy w moczu. Po podaniu fosaprepitantu może dojść do zmniejszenia stężenia jonów sodowych we krwi oraz spadku ilości granulocytów obojętnochłonnych.

Po podaniu w postaci infuzji dożylnej fosaprepitant jest szybko metabolizowany do aprepitantu. Aprepinat z kolei należy do kategorii B według klasyfikacji FDA (Food and Drug Administration) określającej ryzyko stosowania leków przez kobiety ciężarne. Nie jest znany bezpośredni wpływ leku na zarodek oraz płód, dlatego należy stosować lek tylko w przypadku zdecydowanej konieczności.

Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały przenikanie fosaprepitantu do mleka samic. Brak jest analogicznych badań wśród kobiet, jednak nie zaleca się stosowania leku w ciąży.

Brak jest badań na ludziach opisujących wpływ fosaprepitantu na płodność. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych nie wykazały szkodliwego wpływu leku na procesy reprodukcyjne i przeżywalność zarodków/płodów.

Do częstych działań niepożądanych po podaniu fosaprepitantu zaliczamy uczucie zmęczenia, ból głowy i zmniejszony apetyt. Często występują zaparcia i niestrawność, oraz czkawka. Rzadziej mają miejsce suchość błon śluzowych jamy ustnej, bóle brzucha, refluks przełyku i wzdęcia. Mogą pojawić się uogólnione reakcje skórne takie jak trądzik i wysypka, a także świąd i pokrzywka. Do rzadkich działań niepożądanych leku należą bóle jamy ustnej i gardła, objawy grypopodobne (kichanie, kaszel, spływanie wydzieliny po tylnej ścianie gardła), kurcze mięśniowe i osłabienie siły mięśniowej, zaburzenia chodzenia, obrzęki i ucisk w klatce piersiowej, kandydoza i zakażenia gronkowcowe, zapalenie spojówek i szumy uszne. Odnotowywano także perforację wrzodu dwunastnicy, stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcia brzucha i twarde stolce oraz  zapalenie okrężnicy. Rzadkie zaburzenia skórne po podaniu fosaprepitantu to martwica toksyczno-rozpływna naskórka oraz nadmierna potliwość i łojotok. Lek może powodować kołatanie serca, bradykardię, niedokrwistość i gorączkę neutropeniczną.

Fosaprepitant to substancja będąca prolekiem aprepitantu. Lek jest selektywnym antagonistą dla receptora ludzkiej substancji P, zwanej także neurokininą 1 (NK1). Dodatkowo aprepitant wzmacnia działanie leków przeciwwymiotnych działających na zasadzie blokowania receptora 5-HT3 (ondansetron). Dokładny mechanizm działania leku nie został wyjaśniony.

Fosaprepitant podawany jest w infuzji dożylnej i szybko przekształca się w aprepitant. Po 30 minutach od zakończenia wlewu nie jest możliwe oznaczenie stężenia fosaprepitantu we krwi. Maksymalne stężenie aprepitantu wynosi średnio 4,01 μg/ml.

Stopień wiązania aprepitantu z białkami osocza wynosi średnio 97%. Objętność dystrybucji leku po infuzji dożylnej w dawce 150 mg szacowana jest na 82 litry. Lek przenika przez barierę krew-mózg.

Metabolizm aprepitantu do  którego fosaprepitant jest szybko przekształcany po infuzji dożylnej, zachodzi z udziałem enzymów cytochromu P 450 CYP3A4 oraz w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP2C19. Polega na reakcjach utleniania pierścienia morfolinowego i prowadzi do powstania metabolitów o słabszej aktywności farmakologicznej od aprepitantu. Dotychczas odkryto 12 metabolitów związku w osoczu krwi ludzkiej. 

Fosaprepitant wydalany jest z organizmu wraz z moczem (57%) oraz  z kałem (45%). Lek jest eliminowany w postaci metabolitów. Okres półtrwania aprepitantu to 9-13 godzin.