Fosamprenawir, Fosamprenavirum - Zastosowanie, działanie, opis
Podstawowe informacje o fosamprenawirze
- Rok wprowadzenia na rynek
-
2004
- Substancje aktywne
-
fosamprenawir
- Działanie fosamprenawiru
-
przeciwwirusowe
- Postacie fosamprenawiru
-
tabletki powlekane, zawiesina doustna
- Układy narządowe
-
układ immunologiczny (odpornościowy)
- Specjalności medyczne
-
Choroby zakaźne i pasożytnicze
- Rys historyczny fosamprenawiru
-
Fosamprenawir został wprowadzony na rynek w 2004 roku decyzją EMA (Europen Medicines Agency). Podmiotem odpowiedzialnym była firma VIV HEALTHCARE UK LIMITED. W 2007 roku został zatwierdzony przez US FDA (Food and Drug Administration). Podmiotem odpowiedzialnym była firma VIV HEALTHCARE.
- Wzór sumaryczny fosamprenawiru
-
C25H36N3O9PS
Spis treści
- Wskazania do stosowania fosamprenawiru
- Dawkowanie fosamprenawiru
- Przeciwskazania do stosowania fosamprenawiru
- Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fosamprenawiru
- Przeciwwskazania fosamprenawiru do łączenia z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje fosamprenawiru z innymi substancjami czynnymi
- Interakcje fosamprenawiru z alkoholem
- Wpływ fosamprenawiru na prowadzenie pojazdów
- Inne rodzaje interakcji
- Wpływ fosamprenawiru na ciążę
- Wpływ fosamprenawiru na laktację
- Wpływ fosamprenawiru na płodność
- Skutki uboczne
- Objawy przedawkowania fosamprenawiru
- Mechanizm działania fosamprenawiru
- Wchłanianie fosamprenawiru
- Dystrybucja fosamprenawiru
- Metabolizm fosamprenawiru
- Wydalanie fosamprenawiru
Wskazania do stosowania fosamprenawiru
Fosamprenawir stosowany jest w leczeniu skojarzonym w terapii zakażeń HIV-1 (ludzkim wirusem upośledzenia odporności typu 1). Lek stosuje się u osób dorosłych i dzieci powyżej 6 roku życia.
Dawkowanie fosamprenawiru
Leczenie fosamprenawirem musi być rozpoczynane i modyfikowane w zależności od potrzeb przez specjalistów doświadczonych w prowadzeniu terapii pacjentów zakażonych wirusem HIV.
Fosamprenawir stosuje się zwykle w dawce dobowej 1400 mg w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru.
Zaburzenia wydolności wątroby są wskazaniem do modyfikacji dawki.
Przeciwskazania do stosowania fosamprenawiru
Przeciwwskazaniem bezwzględnym jest nadwrażliwość na substancję czynną. Nie zaleca się wdrażania terapii u osób z ciężką niewydolnością wątroby i u dzieci poniżej 6 roku życia.
Wystąpienie ciężkiej wysypki lub wystąpienie wysypki wraz z objawami ogólnoustrojowymi lub ze strony błon śluzowych powinno stanowić o zaprzestaniu leczenia fosamprenawirem.
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fosamprenawiru
Mimo przyjmowania fosamprenawiru należy mieć na uwadze potencjalne ryzyko przenoszenia zakażenia i stosować odpowiednie środki ostrożności.
Terapia fosamprenowirem, podobnie jak innymi lekami przeciwretrowirusowymi, nie leczy zakażenia HIV. Stąd pacjenci w ciągu dalszym obarczeni są ryzykiem rozwoju u nich zakażeń oportunistycznych i innych powikłań zakażenia HIV.
Choć do tej pory nie obserwowano krzyżowej nadwrażliwości między sulfonamidami a fosamprenawirem, to jest ona hipotetycznie możliwa, gdyż fosamprenawir zawiera domieszki sulfonamidów. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania fosamprenawiru u pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy.
Nie zaleca się stosowania fosamprenawiru w połączeniu z rytonawirem w dawce większej niż 100 mg dwa razy na dobę. Nie ma badań klinicznych dla takiego schematu dawkowania. Wyższe dawki rytonawiru mogą zmieniać profil bezpieczeństwa terapii.
Zaburzenia czynności wątroby wymagają modyfikacji dawki oraz ostrożności w stosowaniu leku.
Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C jest obarczone większym prawdopodobieństwem wystąpienia ciężkich powikłań ze strony wątroby.
Leki bezpośrednie stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C) są często metabolizowane przez CYP3A4 i są jego induktorami lub inhibitorami. Podawanie ich jednocześnie z fosamprenawirem skojarzonym z rytonawirem powoduje występowanie zmian metabolizmu stosowanych leków, zmiany ich stężeń w osoczu i przekłada się na zmiany skuteczności i bezpieczeństwa.
U pacjentów z hemofilią leczonych fosamprenawirem występuje zwiększone ryzyko krwawień, powstawania krwiaków skóry itp. Mechanizm działania tego zjawiska nie jest znany.
Należy monitorować stężenie lipidów i glukozy oraz zmiany masy ciała podczas leczenia przeciwretrowirusowego, w tym fosamprenawirem.
Zwłaszcza na początku leczenia może u pacjentów dojść do wystąpienia zespołu reaktywacji immunologicznej. Dochodzi wówczas do rozwinięcia ciężkiej reakcji zapalnej w odpowiedzi na śladowe ilości patogenów oportunistycznych lub na patogeny nie wywołujące objawów. Może nawet dojść do wystąpienia chorób autoimmunologicznych.
Należy zachować ostrożność podczas łączenia fosamprenawiru z karbamazepiną i fenobarbitalem. Fosamprenawir może mieć mniejszą skuteczność z powodu jednoczesnego stosowania tych leków (mniejsze stężenie amprenawiru w organizmie).
Jednoczesne podawanie połączenia fosamprenawiru z rytonawirem i inhibitorami PDE5 może znacznie zwiększać ich stężenia i nasilać działania niepożądane, m.in. może dochodzić do zmniejszenia ciśnienia tętniczego, zaburzeń widzenia czy priapizmu.
Dawka ryfabutyny podawanej jednocześnie z fosamprenawirem i rytonawirem powinna być zmniejszona o minimum 75%.
Łączne stosowanie z lekami immunosupresyjnymi (cyklosporyną, takrolimusem, rapamycyną), trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi (dezypraminą, nortryptyliną) wymaga kontrolowania ich stężeń terapeutycznych. Natomiast łączne podawanie doustnych leków przeciwzakrzepowych, m.in. warfaryny wymaga szczególnej kontroli wskaźnika INR.
Połączenie z lekami przeciwnowotworowymi metabolizowanymi przez CYP3A (dazatynib, nilotynib, ibrutynib, winblastyna i ewerolimus) hamuje ich metabolizm i może zwiększać ich stężenia prowadząc do nasilenia działań niepożądanych.
Przeciwwskazania fosamprenawiru do łączenia z innymi substancjami czynnymi
Przeciwwskazane jest stosowanie fosamprenawiru wraz z halofantryną, midazolamem i lidokainą (ogólnoustrojowo) oraz inhibitorami fosfodiesterazy piątej (PDE5) jak syldenafilem, tadalafilem.
Przeciwwskazane jest stosowanie fosamprenawiru, rytonawiru i doustnych środków antykoncepcyjnych, gdyż może doprowadzać do zwiększonego ryzyka wahań hormonów oraz wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zaleca się kobietom w wieku rozrodczym stosowanie innych metod antykoncepcji (niehormonalnych). Nie ma danych dotyczących takich połączeń w hormonalnej terapii zastępczej. Nieznana jest skuteczność takiej terapii ani jej bezpieczeństwo.
Połączenia fosamprenawiru z rytonawirem wraz z flutykazonem i innymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A4 są niezalecane. Jednak lekarz może wprowadzić takie leczenie w oparciu o bilans potencjalnego ryzyka ogólnego działania kortykosteroidów (zespół Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy) i korzyści zdrowotnych pacjenta.
Fosamprenawir nie może być stosowany jednocześnie z substancjami metabolizowanymi przez cytochrom P450 3A4, mającymi wąski indeks terapeutyczny. Należą do nich alfuzosyna, amiodaron, astemizol, beprydyl, cyzapryd, dihydroergotamina, ergotamina, pimozyd, kwetiapina, chinidyna, terfenadyna, syldenafil, doustny midazolam i triazolam. Mogłoby to prowadzić do zatruć i poważnych skutków zdrowotnych.
Analogicznie jednoczesne stosowanie z preparatami o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi przez CYP2D6 (flekainidem, propafenonem), zwiększa ich stężenie i nasila działania niepożądane.
Z kolei stosowanie połączenia fosamprenawir - rytonawir z ryfampicyną czy dziurawcem (Hypericum perforatum) na skutek zwiększenia metabolizmu amprenawiru, powoduje zmniejszenie jego działania klinicznego.
Przeciwwskazane są ponadto połączenia z lurazydonem, parytaprewirem.
Jednoczesna terapia fosamprenawirem i lowastatyną lub symwastatyną jest niewwskazana, gdyż zwiększają się wówczas stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu, a to zwiększa ryzyko miopatii i rozpadu włókien mięśniowych poprzecznie prążkowanych.
Interakcje fosamprenawiru z innymi substancjami czynnymi
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Etrawiryna (Etravirine) | nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Raltegrawir (Raltegravir) | inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) | inne leki przeciwpadaczkowe |
Karbamazepina (Carbamazepine) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe |
Marawirok (Maraviroc) | inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy |
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) | antybiotyki - INNE |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Alfuzosyna (Alfuzosin) | antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych |
Amiodaron (Amiodarone) | leki przeciwarytmiczne - klasa III |
Atorwastatyna (Atorvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Cyklosporyna (Cyclosporine) | inhibitory kalcyneuryny |
Cyzapryd (Cisapride) | substancje hamujące perystaltykę jelit o zróżnicowanym mechanizmie działania |
Daklataswir (Daclatasvir) | substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV |
Dasatynib (Dasatinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Dihydroergotamina (Dihydroergotamine) | inne substancje przeciwmigrenowe |
Ergotamina (Ergotamine) | alkaloidy sporyszu |
Erytromycyna (Erythromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Ewerolimus (Everolimus) | inhibitory kinazy białkowej |
Flutikazon (Fluticasone) | glikokortykosteroidy |
Ibrutynib (Ibrutinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Ketokonazol (Ketoconazole) | przeciwgrzybicze pochodne imidazolu |
Klarytromycyna (Clarithromycin) | antybiotyki makrolidowe - makrolidy |
Kwetiapina (Quetiapine) | neuroleptyki atypowe |
Lidokaina (Lidocaine) | substancje znieczulające miejscowo - amidy |
Lowastatyna (Lovastatin (monacolin k, mevinolin)) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Lurazydon (Lurasidone) | neuroleptyki atypowe |
Midazolam (Midazolam) | BZD - benzodiazepiny |
Nilotynib (Nilotinib) | inhibitory kinazy białkowej |
Propafenon (Propafenone) | leki przeciwarytmiczne - klasa I |
Sildenafil (Sildenafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Simwastatyna (Simvastatin) | statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA |
Symeprewir (Simeprevir) | substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV |
Tadalafil (Tadalafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Takrolimus (Tacrolimus) | inhibitory kalcyneuryny |
Wardenafil (Vardenafil) | inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5 |
Winblastyna (Vinblastine) | alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol) | estrogeny naturalne i syntetyczne |
Fenytoina (Phenytoin) | leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów |
Noretysteron (Norethisterone) | progestageny |
Paroksetyna (Paroxetine) | SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny |
Substancja czynna: | Grupa farmakoterapeutyczna: |
---|---|
Warfaryna (Warfarin) | leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K |
Interakcje fosamprenawiru z alkoholem
Osoby pijące alkohol podczas stosowania fosamprenawiru są bardziej narażone na rozwinięcie się martwicy kości i pogorszenie wydolności wątroby. Spożywanie alkoholu jest przeciwwskazane.
Wpływ fosamprenawiru na prowadzenie pojazdów
Jeśli pacjent odczuwa zawroty głowy lub osłabienie koncentracji nie powinien obsługiwać maszyn ani prowadzić pojazdów.
Inne rodzaje interakcji
Stosowanie fosamprenawiru i preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny, obniża skuteczność terapii przeciwwirusowej.
Podczas terapii mogą ulec podwyższeniu liczne parametry biochemiczne, np. poziom trójglicerydów, transaminaz, lipazy. Należy brać to pod uwagę wykonując badania.
Wpływ fosamprenawiru na ciążę
Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania fosamprenawiru podczas ciąży. Wiadomo, że jego aktywny metabolit - amprenawir przenika przez łożysko. Występowały przypadki toksycznego wpływu fosamprenawiru w badaniach na zwierzętach. Dotyczyło to zwiększonej ilości poronień, upośledzenia rozwoju fizycznego i czynnościowego potomstwa, jego mniejszego wzrostu oraz mniejszej przeżywalności.
Wpływ fosamprenawiru na laktację
Kobiety zakażone wirusem HIV nie mogą karmić piersią.
Wpływ fosamprenawiru na płodność
U szczurów nie zaobserwowano wpływu fosamprenawiru na płodność i zdolność rozrodczą.
Skutki uboczne
- zwiększone stężenie trójglicerydów
- Zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi
- biegunka
- zwiększenie aktywności lipazy
- parestezja jamy ustnej
- Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
- Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
- zwiększenie stężenia tłuszczów we krwi
- bóle głowy
- zmęczenie
- zawroty głowy
- wysypka
- nudności
- bóle brzucha
- obrzęk naczynioruchowy
- zespół Stevensa-Johnsona
- zmiany stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą
- martwica kości
- zmiana masy ciała
Działania niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)
- Bardzo często
- (≥1/10)
- Często
- (≥1/100 do <1/10)
- Niezbyt często
- (≥1/1000 do <1/100)
- Rzadko
- (≥1/10 000 do < 1/1000)
- Bardzo rzadko
- (<1/10 000)
- Częstość nieznana
- Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych
Objawy przedawkowania fosamprenawiru
Nie istnieje typowa odtrutka na fosamprenawir. W razie wystąpienia toksycznych objawów przedawkowania, należy zastosować leczenie objawowe.
W przypadku przedawkowania między innymi mogą wystąpić: nasilone reakcje ze strony przewodu pokarmowego, ból głowy, ciężkie wysypki skórne lub podwyższony znacznie poziom aminotransferaz wątrobowych.
Mechanizm działania fosamprenawiru
Fosamprenawir jest hydrolizowany przez fosfatazy komórkowe do czynnej substancji - amprenawiru, który jest inhibitorem proteazy HIV-1. Zahamowanie proteazy uniemożliwia powstawanie prekursorów poliproteiny gag i gag-pol wirusa. W efekcie składane cząstki wirusa są niedojrzałe i niezakaźne.
Wchłanianie fosamprenawiru
Po podaniu dawki fosamprenawiru, maksymalne stężenie w osoczu jego aktywnego metabolitu - amprenawiru jest obserwowane po około dwóch godzinach. Posiłki nie mają wpływu na wchłanianie fosamprenawiru, natomiast jednoczesne stosowanie rytonawiru, zwieksza AUC amprenawiru dwukrotnie.
Dystrybucja fosamprenawiru
Amprenawir (aktywny metabolit fosamprenawiru) wiąże się w około 90% z białkami osocza. Nieznacznie przenika on barierę krew-mózg oraz przenika do nasienia.
Metabolizm fosamprenawiru
Po wchłonięciu fosamprenawiru przez nabłonek przewodu pokarmowego szybko dochodzi do prawie całkowitej hydrolizy leku do amprenawiru i nieorganicznych fosforanów.
Amprenawir jest metabolizowany głównie przez enzymy cytochromu P4503A4. Jego metabolizm jest hamowany przez rytonawir (inhibitor CYP3A4), co powoduje zwiększenie stężenia amprenawiru w osoczu. Sam amprenawir również jest inhibitorem enzymu CYP 3A4, jednak słabszym od rytonawiru.
Wydalanie fosamprenawiru
W moczu oznacza się metabolit fosamprenawiru - amprenawir, którego eliminacja tą drogą odbywa się w mniej niż 1% w postaci niezmienionej.
Okres półtrwania samodzielnie podawanego fosamprenawiru, oznaczanego na podstawie badań stężeń jego metabolitu - amprenawiru wynosi 7,7 godziny. Dla fosamprenawiru podawanego wraz z rytonawirem okres półtrwania wydłuża się do 15 - 23 godzin.