Fludarabina, Fludarabinum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania fludarabiny jest przewlekła białaczka limfatyczna typu B -komórkowego oraz przewlekła białaczka limfatyczna typu B- komórkowego w przypadku pacjentów, u których nie nastąpiła poprawa stanu zdrowia lub doszło do nawrotu choroby po zastosowaniu przynajmniej jednego cyklu leczenia za pomocą produktu alkilującego.

Fludarabina występuje w lecznictwie w postaci tabletek powlekanych lub koncentratu do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. W zależności od powyższych postaci leku zaleca się odpowiednio podanie: doustne, bądź poprzez wstrzyknięcie dożylne lub infuzję. Jeśli mamy do czynienia z tabletkami należy je połykać w całości, na czczo lub w czasie posiłku, popijając wodą. Nie zaleca się żucia ani dzielenia tabletek. W przypadku koncentratu, lek należy podawać w rozcieńczeniu z 10ml 0,9% NaCl- wstrzyknięcie dożylne lub w 100ml 0,9% NaCl- infuzja dożylna przez około 30 minut.

Dawkowanie:

Dorośli: Zwykle zalecana dawka leku w przypadku podania dożylnego wynosi 25mg/m² powierzchni ciała podawana przez 5 kolejnych dni w odstępie co 28 dni. W przypadku tabletek zalecana dawka to 40mg/m² powierzchni ciała podawana przez kolejnych 5 dni w odstępie co 28 dni. Optymalny czas trwania terapii lekiem nie został określony. Zaleca się stosowanie leku do momentu uzyskania odpowiedzi na leczenie, zwykle po 6 cyklach stosowania po podaniu dożylnym, natomiast w przypadku podawania tabletek brak odpowiedzi organizmu po dwóch cyklach leczenia powinien być sygnałem do zwiększenia dawki.

Przeciwskazania do stosowania fludarabiny są następujące: nadwrażliwość na fludarabinę, zaburzenia czynności nerek ( klirens kreatyniny <30ml/min), niewyrównana niedokrwistość hemolityczna oraz karmienie piersią. Leku nie powinno się stosować u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów >75 roku życia.

Mielosupresja- zjawisko zmniejszenia liczby komórek szpiku kostnego, które może być skutkiem naciekania szpiku przez komórki nowotworowe lub jego uszkodzenia przez chemioterapię i radioterapię. U pacjentów poddanych terapią fludarabiną może dojść do ciężkiego zahamowania czynności szpiku, czego konsekwencją jest niedokrwistość, trombocytopenia, neutropenia. Pacjenci poddani terapią lekiem powinni być otoczeni stałą opieką lekarska i systematycznymi badaniami kontrolnymi morfologii krwi obwodowej. Należy zachować szczególną ostrożność podczas pobierania kolejnych próbek hematopoetycznych komórek macierzystycg szpiku kostnego.

Nawrót choroby

U pacjentów cierpiących na przewlekłą białaczkę limfocytową typu B- komórkowego dość często dochodzi do nawrotu choroby.

Zaburzenia autoimmunologiczne

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów przyjmujących fludarabinę pod kątem wystąpienia objawów hemolizy ze względu na wpływ leku na procesy autoimmunologiczne. U niektórych pacjentów dochodziło do nawrotu hemolizy po ponownym podaniu leku.

Toksyczny wpływ na układ nerwowy

Na podstawie dostępnych danych wpływ długoterminowej terapii lekiem na układ nerwowy nie jest znany. Jednak znane są przypadki pojawienia się zaburzeń ze strony układu nerwowego takie jak: utrata wzroku, śpiączka, zgon. Pacjentów należy bacznie obserwować ze względu na powyższe ryzyko, wykonywać badania monitorowania pracy mózgu poprzez rezonans magnetyczny.

Zespól lizy guza

Ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza należy prowadzić obserwację pacjentów z dużą masą guza i zachować ostrożność podczas leczenia u pacjentów obaczonych powyższym.

Rak skóry

U pacjentów chorujących na raka skóry znane są przypadki nawrotu choroby lub pogorszenia objawów.

Zły stan ogólny

U pacjentów, którzy są w złym ogólnym stanie zdrowia należy wziąć pod uwagę korzyści związane z terapią. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z ciężkimi zaburzeniami szpiku kostnego, zaburzeniami odporności lub przebytym zakażeniem oportunistycznym.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Fludarabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek. W tej grupie konieczne jest monitorowanie stanu pacjenta pod względem czynności nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Lek może mieć toksyczny wpływ na wątrobę, dlatego należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami funkcjonowania tego organu i odpowiednio dostosować dawkę leku.

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów powyżej 75 roku życia lek powinno stosować się ze szczególną ostrożnością, ze względu na brak danych dotyczących tolerancji leku.

Ciąża

Lek może mieć szkodliwy wpływ dla płodu, dlatego nie należy go stosować w okresie ciąży, chyba że istnieje bezwzględna konieczność, czyli stan zagrażający życiu.

Antykoncepcja

Kobiety i mężczyźni w trakcie leczenia fludarabiną i przez co najmniej 6 miesięcy po jej zakończeniu powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji.

Szczepienia

W trakcie terapii lekiem i po jej zakończeniu należy unikać szczepień zawierających żywe drobnoustroje.

Zwiększone ryzyko wystąpienia zakażeń i stanów zapalnych różnych narządów, które mogą przebiegać bardzo ciężko, a nawet stanowić zagrożenie dla życia

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tofacytynib (Tofacitinib)	selektywne leki immunosupresyjne

Nadmierny spadek liczby białych krwinek, co w konsekwencji prowadzi do spadku zdolności organizmu do walki z infekcjami bakteryjnymi, wirusowymi i grzybiczymi. Wzrasta więc ryzyko wystąpienia zakażeń i stanów zapalnych różnych narządów, które mogą przebiegać bardzo ciężko, a nawet stanowić zagrożenie dla życia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Klozapina (Clozapine)	neuroleptyki atypowe

Zwiększenie ryzyka wystąpienia dolegliwości spowodowanych uszkodzeniem nerwów obwodowych. Najczęściej odczuwalne są mrowienia, palenie, drętwienie i ból kończyn.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Iksazomib (Ixazomib)	inne leki przeciwnowotworowe

Nasilenie objawów niepożądanych a zwłaszcza nudności, wymiotów, biegunki, bólu brzucha. Wzrasta także ryzyko znacznego zmniejszenia liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi, a skutkiem tego wystąpienia groźnych infekcji, anemii oraz krwawień

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bendamustyna (Bendamustine)	cytostatyki alkilujące

Wzrost ryzyka wystąpienia dolegliwości spowodowanych uszkodzeniem nerwów obwodowych. Najczęściej odczuwalne są wówczas mrowienia, palenie, drętwienie i bóle kończyn.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bortezomib (Bortezomib)	inne leki przeciwnowotworowe

Wzrost ryzyka wystąpienia dolegliwości spowodowanych uszkodzeniem nerwów obwodowych. Najczęściej odczuwalne są mrowienia, palenie, drętwienie i ból kończyn

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Karfilzomib (Carfilzomib)	inne leki przeciwnowotworowe

Wzrost ryzyka wystąpienia dolegliwości spowodowanych uszkodzeniem nerwów obwodowych. Najczęściej odczuwalne są mrowienia, palenie, drętwienie i ból kończyn.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Pomalidomid (Pomalidomide)	inne leki immunosupresyjne

Nasilenie objawów niepożądanych leków. Najczęściej są to dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego a także nadmierny spadek liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi. Wzrasta więc ryzyko wystąpienia groźnych infekcji, anemii oraz krwawień.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ruksolitynib (Ruxolitinib)	inhibitory kinazy białkowej

Nasilenie objawów niepożądanych leków a zwłaszcza nudności, wymiotów, biegunki, bólu brzucha. Wzrasta także ryzyko znacznego zmniejszenia liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi, a skutkiem tego wystąpienia groźnych infekcji, anemii oraz krwawień.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Idarubicyna (Idarubicin)	antybiotyki cytostatyczne

Znaczne obniżenie liczby krwinek białych, czerwonych i płytek krwi. Grozi to wystąpieniem anemii, groźnych infekcji i krwawień.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Topotekan (Topotecan)	inne leki przeciwnowotworowe

Zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń przewodzenia impulsów w nerwach obwodowych. Objawia się to mrowieniem, drętwieniem i bólem kończyn, osłabieniem mięśni, trudnością z wykonaniem zamierzonych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Chlorochina (Chloroquine)	substancje przeciwpierwotniakowe
Chlorochinaldol (Chlorquinaldol)	środki o różnym działaniu stosowane miejscowo w przypadku ran, stłuczeń (antyseptyczne, dezynfekujące, przeciwwysiękowe, przyśpieszające gojenie ran)
Hydroksychlorochina (Hydroxychloroquine)	substancje przeciwmalaryczne o zróżnicowanym mechanizmie działania

Zwiększone ryzyko wystąpienia dolegliwości spowodowanych uszkodzeniem nerwów obwodowych. Najczęściej odczuwalne są mrowienia, palenie, drętwienie i ból kończyn. Może wystąpić też osłabienie mięśni i trudności w wykonaniu zamierzonych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Stawudyna (Stavudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń w morfologii krwi (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, białych i płytek krwi).

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ramipryl (Ramipril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI

Wzrost ryzyka wystąpienia dolegliwości spowodowanych uszkodzeniem nerwów obwodowych. Najczęściej odczuwalne są mrowienia, palenie, drętwienie i ból kończyn. Może wystąpić też osłabienie mięśni i trudności w wykonaniu zamierzonych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Telbiwudyna (Telbivudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy

Wzrost ryzyka wystąpienia dolegliwości spowodowanych uszkodzeniem nerwów obwodowych. Najczęściej odczuwalne są mrowienia, palenie, drętwienie i ból kończyn.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tynidazol (Tinidazole)	przeciwbakteryjne pochodne imidazolu

Wzrost ryzyka wystąpienia zaburzeń przewodzenia impulsów w nerwach obwodowych. Objawia się to mrowieniem, drętwieniem i bólem kończyn, osłabieniem mięśni, trudnością z wykonaniem zamierzonych ruchów i z chodzeniem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Winorelbina (Vinorelbine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi

Stosowanie leku jednocześnie z pokarmem w niewielkim stopniu opóźnia jego wchłanianie jednak bez większego znaczenia klinicznego.

Ze względu na uczucie zmęczenia, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i ataki padaczkowe fludarabina może zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn potencjalnie niebezpiecznych. Nie zaleca się zatem stosowania leku podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Leku nie należy stosować u kobiet w ciąży, ponieważ działa on działanie embriotoksyczne lub/i teratogenne. Istnieją jednak sytuacje bezwzględnie konieczne, w których zastosowanie leku jest konieczne.

Przeciwwskazane jest stosowanie leku przez kobiety karmiące piersią.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia fludarabiną oraz przez okres sześciu miesięcy po jej zakończeniu. 

Po podaniu dożylnym najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi są: zahamowanie czynności szpiku kostnego- neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, zapalenie płuc, kaszel, gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie, nudności, wymioty, biegunka. Do innych, również często pojawiających się działań niepożądanych należą: dreszcze, obrzęk, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, jadłowstręt, zapalenie błon śluzowych, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i wysypka skórna.

Objawy przedawkowania po podaniu dożylnym: nieodwracalne toksyczne uszkodzenie układu nerwowego, skutkującego opóźnioną ślepotą, śpiączką i zgonem. Duże dawki powodują ciężką trombocytopenię i neutropenię w wyniku zahamowania czynności szpiku kostnego.

Objawy przedawkowania po podaniu doustnym: leukoencefalopatia, ostra toksyczna leukoencefalopatia lub zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii. Mogą pojawić się bóle głowy, nudności, wymioty, drgawki, zaburzenia widzenia (całkowita utrata wzroku, ogniskowe deficyty neurologiczne). Ponadto może dojść do zapalenia nerwu wzrokowego, zapalenia wewnatrzgałkowego nerwu wzrokowego, dezorientacji, pojawia się senność, pobudzenie, parapareza, niedowład kończyn, spastyczność mięśni, nietrzymanie moczu oraz nieodwracalne zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym skutkujące opóźnioną utratą wzroku, śpiączka, a nawet zgonem. Nadmiernie zwiększone dawki leku mogą spowodować trombocytopenię i neutropenię na skutek zahamowania czynności szpiku kostnego.

Fosforan fludarabiny jest rozpuszczalnym w wodzie, fluorowanym analogiem nukleotydowym środka przeciwwirusowego, widarabiny, 9-ß-D-arabinofuranozyladeniny (ara-A), który jest stosunkowo odporny na deaminację przez deaminazę adenozyny.

Fosforan fludarabiny stosunkowo szybko ulega procesowi defosforylacji do 2F-ara-A, który jest wychwytywany przez komórki, a następnie ulega procesowi wewnętrznej fosforylacji przez kinazę deoksycytydynową do aktywnego trifosforanu 2F-ara-ATP. Wykazano, że metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę DNA α / δ i ε, prymazę DNA i ligazę DNA, hamując w ten sposób syntezę DNA. Ponadto dochodzi do częściowego zahamowania polimerazy RNA II i w konsekwencji do zmniejszenia syntezy białek.

Chociaż niektóre aspekty mechanizmu działania 2F-ara-ATP są jeszcze niejasne, zakłada się, że wpływ na syntezę DNA, RNA i białek przyczynia się do hamowania wzrostu komórek, przy czym dominującym czynnikiem jest hamowanie syntezy DNA.Dodatkowo badania in vitro wykazały, że ekspozycja limfocytów CLL na 2F-ara-A wyzwala rozległą fragmentację DNA i śmierć komórki, charakterystyczne dla apoptozy.

Biodostępność leku po podaniu doustnym oscyluje w granicach 55%.

Główną drogą eliminacji 2F-ara-A są nerki, natomiast 40-60% dawki podanej dożylnie ulega eliminacji w moczu.