Fingolimod Fingolimod - ulotka - dawkowanie, zastosowanie, opis leku - DOZ.pl

Encyklopedia leków

Fingolimod, Fingolimod, Fingolimodum - zastosowanie, działanie, opis

Podstawowe informacje o fingolimodzie

Rok wprowadzenia na rynek
2010
Substancje aktywne
fingolimod
Działanie fingolimodu
immunosupresyjne (zmniejsza odporność)
Postacie fingolimodu
kapsułki twarde
Układy narządowe
układ immunologiczny (odpornościowy), układ nerwowy i narządy zmysłów
Specjalności medyczne
Neurologia
Rys historyczny fingolimodu

Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyny 1-fosforanu stosowanym w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego. Został opracowany przez Novartis początkowo zatwierdzony przez FDA w 2020r.

Wzór sumaryczny fingolimodu

C19H33NO2

Spis treści

Wskazania do stosowania fingolimodu

Fingolimod jest wskazany w leczeniu pacjentów w wieku powyżej 10 lat z nawracającymi postaciami stwardnienia rozsianego, które mogą obejmować klinicznie izolowany zespół, chorobę rzutowo-remisyjną, a także czynną, wtórnie postępującą chorobę.

Dawkowanie fingolimodu

Terapia fingolimodem powinna być rozpoczynana i monitorowana przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, niewydolność wątroby).

Zalecana dawka fingolimodu wynosi 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Przeciwskazania do stosowania fingolimodu

Fingolimodu nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby oraz z ciężkimi aktywnymi zakażeniami w wywiadzie (np.gruźlica). Leku nie można stosować w przypadku współistniejących jednostek chorobowych związanych z obniżeniem odporności organizmu (również osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne) oraz w przypadku współistnienia potwierdzonych aktywnych złośliwych chorób nowotworowych. Nadwrażliwość na substancję czynną wyklucza możliwość zastosowania fingolimodu, podobnie jak ciąża oraz brak stosowania skutecznej antykoncepcji. Jeżeli u pacjenta wywiad jest pozytywny w kierunku złośliwych nowotworów lub incydentów sercowych (dławica piersiowa, zawał serca, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca, blok przedsionkowo-komorowy, ) nie można zastosować fingolimodu.

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fingolimodu

Terapia fingolimodem często sprawia, że częstość akcji serca jest mniejsza  i może być powodem wydłużenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym rzadkich incydentów przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego. Przed rozpoczęciem terapii fingolimodem oraz 6 godzin po podaniu pierwszej dawki leku u wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi. Każdy leczony fingolimodem powinien być obserwowany przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Każdy ujawniony przypadek bloku przedsionkowo-komorowego powinien skutkować przedłużonym okresem monitorowania.

Możliwe są przypadki inwersji załamka T w trakcie kuracji fingolimodem. W przypadku takiego incydentu, który owocuje niedokrwieniem mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną.

Podstawowy efekt leczniczy fingolimodu polega na zależnym od dawki obniżeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości początkowych. Efekt ten jest rezultatem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych. Przed rozpoczęciem terapii fingolimodem lekarz prowadzący powinien mieć wgląd do wyników pełnej morfologii z poprzedzających leczenie 6 miesięcy. Ocena tych parametrów powinna być prowadzona regularnie w trakcie leczenia, szczególnie w przypadku wystąpienia zakażenia. Ilość limfocytów <0,2 x109 /l jest wskazaniem do przerwania terapii. Rozpoczęcie terapii fingolimodem należy odłożyć u chorych z ciężką infekcją, aż do jej ustąpienia.

Przed podjęciem kuracji fingolimodem rekomenduje się wykonanie oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. U pacjentów bez udokumentowanego stanu przebytej ospy wietrznej należy przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko temu  wirusowi. U chorych z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał rekomenduje się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed wprowadzeniem kuracji fingolimodem.

Działanie fingolimodu na układ immunologiczny może potęgować możliwość zakażeń, również oportunistycznych. U pacjentów poddanych kuracji omawianym lekiem powinno się stosować niezawodne metody diagnozowania i takie same strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów infekcji. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu w trakcie leczenia fingolimodem.

Terapia fingolimodem może być przyczyną ujawnienia się jednostki chorobowej o nazwie kryptokokowe zapalenie opon mózgowych. Manifestuje się ono objawami  bólu głowy z symptomami psychicznymi takimi jak: splątanie, omamy czy zmiany osobowości. Jeżeli u chorego wystąpią takie objawy i zostanie potwierdzone kryptokokowe zapalenie opon mózgowych należy wstrzymać stosowanie fingolimodu i wdrożyć odpowiednie leczenie. 

Istnieje ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii u pacjentów stosujących fingolimod. Jest to zakażenie oportunistyczne wywoływane przez wirus Johna Cunninghama i może powodować śmierć lub ciężką niepełnosprawność. W przypadku podejrzewania wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii konieczne jest przeprowadzenie badania MRI w celach diagnostycznych i przerwanie kuracji fingolimodem aż do wykluczenia tej jednostki chorobowej. Mając na uwadze, że eliminacja leku z organizmu może trwać nawet 2 miesiące ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować przez cały ten czas.

W przypadku 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem pojawiał się obrzęk plamki. W związku z tym, jeżeli pacjenci zgłaszają jakiekolwiek działania niepożądane w kierunku widzenia, należy zlecić im badanie dna oka, które obejmuje również badanie plamki żółtej. Rekomenduje się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie zostali skontrolowani okulistycznie przed rozpoczęciem terapii oraz byli poddawani regularnym badaniom okulistycznym w trakcie zażywania fingolimodu.

U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym poddanych terapii fingolimodem obserwowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej, gamma-glutamylotransferaz i aminotransferazy asparaginianowej). W związku z tym przed rozpoczęciem kuracji omawianym lekiem należy zapoznać się z uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. Badanie parametrów czynności wątroby należy regularnie kontrolować. Wielorazowe potwierdzenie wzrostu aktywności aminotransferaz wątrobowych więcej niż 5-krotnie powyżej GGN, wskazuje na konieczność terminacji leczenia. Kurację można ponownie rozpocząć tylko w przypadku, gdy aktywność transaminazy wątrobowej spadnie do akceptowalnego poziomu.

U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas stosowania fingolimodu, gdyż może on powodować wzrost ciśnienia rozkurczowego i skurczowego. Zasadne jest więc regularne kontrolowanie ciśnienia krwi u chorych poddanych leczeniu omawianym lekiem.

Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u chorych z poważną chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, gdyż w trakcie terapii omawianym lekiem może dojść do obniżenia pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej i możliwości dyfuzyjnej dla tlenku węgla.

Należy zwrócić szczególną uwagę, jeżeli u pacjentów poddanych terapii fingolimodem wystąpią takie objawy jak: nagły ból głowy, mdłości, nagłe wyrzuty treści pokarmowej na zewnątrz, zaburzenia widzenia, napady padaczkowe. Mogą one zwiastować zespół odwracalnej tylnej encefalopatii. Symptomy te są zazwyczaj odwracalne, ale lekceważone mogą być przyczyną udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego i prowadzić do  trwałych następstw neurologicznych. Należy zachować czujność i w przypadku zaistnienia objawów odwracalnej tylnej encefalopatii przerwać terapię fingolimodem.

Przed rozpoczęciem kuracji fingolimodem rekomenduje się wykonanie pełnego badania krwi umożliwiającego potwierdzenie ustąpienia wszelkich działań  leków immunosupresyjnych lub immunomodulujących na układ immunologiczny pacjenta (tj. zmniejszenie liczby komórek krwi). Zmieniając terapię z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy przeanalizować jego okres półtrwania i mechanizm działania, aby ustrzec pacjenta przed addycyjnym wpływem na układ immunologiczny, ale również zminimalizować możliwość wznowienia choroby.

U pacjentów stosujących fingolimod możliwe jest występowanie raka podstawnokomórkowego. Rekomenduje się zwracanie szczególnej uwagi na wszelkie pojawiające się zmiany skórne. Te niepokojące należy poddać konsultacji dermatologicznej.

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że eliminacja fingolimodu z ustroju trwa 6 tygodni. Tyle też powinna trwać przerwa, zanim zastosuje się inny lek po terminacji kuracji fingolimodem, by uniknąć jednoczesnej ekspozycji na omawiany lek i związanych z nią interakcji.

Przeciwwskazania fingolimodu do łączenia z innymi substancjami czynnymi

Nie zaleca się równoczesnego stosowania fingolimodu i leków przeciwnowotworowych, immunosupresyjnych lub immunomodulujących, ponieważ mogą one spotęgować swoje działania na układ immunologiczny.

Nie należy wdrażać kuracji figolimodem u chorych przyjmujących leki beta-adrenolityczne, leki antyarytmiczne klasy Ia (chinidyna, prokainamid, dizopiramid) i III (amiodaron), antagoniści kanału wapniowego (werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, z uwagi na ich kumulacyjny wpływ na częstość akcji serca.

Interakcje fingolimodu z innymi substancjami czynnymi

Wymienione leki zastosowane równocześnie z fingolimodem obniżają zdolności organizmu do walki z infekcjami o różnej etiologii. Podnosi się ryzyko wystąpienia zakażeń i stanów zapalnych różnych narządów, których przebieg może być poważny, a nawet stanowić zagrożenie dla życia.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Beksaroten (Bexarotene) inne leki przeciwnowotworowe
Bendamustyna (Bendamustine) cytostatyki alkilujące
Bortezomib (Bortezomib) inne leki przeciwnowotworowe
Dinutuksymab beta (Dinutuximab beta) przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
Elotuzumab (Elotuzumab) przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
Ibrutynib (Ibrutinib) inhibitory kinazy białkowej
Ibrytumomab (Ibritumomab) radiofarmaceutyki
Ifosfamid (Ifosfamide) cytostatyki alkilujące
Iksazomib (Ixazomib) inne leki przeciwnowotworowe
Iksekizumab (Ixekizumab) przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Klofarabina (Clofarabine) antymetabolity, analogi puryn
Klozapina (Clozapine) neuroleptyki atypowe
Leflunomid (Leflunomide) selektywne leki immunosupresyjne
Palbocyklib (Palbociclib) inhibitory kinazy białkowej
Pegaspargaza (Pegaspargase) inne cytostatyki pochodzenia naturalnego
Pomalidomid (Pomalidomide) inne leki immunosupresyjne
Ruksolitynib (Ruxolitinib) inhibitory kinazy białkowej
Takrolimus (Tacrolimus) inhibitory kalcyneuryny
Inotuzumab ozogamycyny (Inotuzumab ozogamicin) przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
Tofacytynib (Tofacitinib) selektywne leki immunosupresyjne
Zażywanie obu leków w jednej terapii zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Asenapina (Asenapine) neuroleptyki atypowe
Digoksyna (Digoxin) glikozydy nasercowe
Diltiazem (Diltiazem) leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy
Maprotylina (Maprotiline) substancje przeciwdepresyjne o innym mechanizmie działania
Norfloksacyna (Norfloxacin) fluorochinolony
Pefloksacyna (Pefloxacin) fluorochinolony
Pilokarpina (Pilocarpine) agoniści receptorów muskarynowych
Pitolisant (Pitolisant) inne substancje działające na układ nerwowy
Telawancyna (Telavancin) antybiotyki glikopeptydowe
Trazodon (Trazodone) SARI - selektyne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, dodatkowo blokujące receptor dla serotoniny
Hydroksychlorochina (Hydroxychloroquine) substancje przeciwmalaryczne o zróżnicowanym mechanizmie działania
Zastosowanie wymienionych leków jednocześnie z fingolimodem może spowodować zmniejszenie czynności serca o 15% (bradykardia).
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Atenolol (Atenolol) antagoniści receptorów beta 1 oraz rozszerzające naczynia obwodowe
Zastosowanie wymienionych leków razem z fingolimodem może spowodować wzrost stężenia fingolimodu we krwi i spotęgować jego działania niepożądane.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Ketokonazol (Ketoconazole) przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Telitromycyna (Telithromycin) antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Zastosowanie wymienionych leków równocześnie z fingolimodem może skutkować obniżeniem działania terapeutycznego tego ostatniego.
Substancja czynna: Grupa farmakoterapeutyczna:
Efawirenz (Efavirenz) nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital) inne leki przeciwpadaczkowe
Fenytoina (Phenytoin) leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin)) antybiotyki - INNE

Interakcje fingolimodu z pożywieniem

W trakcie terapii fingolimodem należy unikać spożywania soku grapefruitowego, gdyż może on powodować wzrost stężenia leku we krwi, co owocuje spotęgowaniem jego działań niepożądanych.

Wpływ fingolimodu na prowadzenie pojazdów

W trakcie kuracji fingolimodem sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność, dlatego należy zachować rozwagę, jeżeli w trakcie kuracji pacjent będzie prowadził pojazdy lub obsługiwał maszyny mechaniczne.

Inne rodzaje interakcji

Podczas terapii fingolimodem i do dwóch miesięcy po jej terminacji, szczepienia mogą być mniej skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może zwiększyć ryzyko pojawienia się zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek.

Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi, dlatego badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca, gdyż może on obniżać wchłanianie fingolimodu, a co za tym idzie jego skuteczność terapeutyczną.

Wpływ fingolimodu na ciążę

Zanim kobieta w wieku rozrodczym podejmie terapię fingolimodem, musi okazać się negatywnym wynikiem testu ciążowego. Kobieta stosująca ten lek powinna stosować skuteczną antykoncepcję. Jeśli mimo zabezpieczeń kobieta zajdzie w ciążę w trakcie kuracji, należy przerwać leczenie fingolimodem.

Z uwagi na to, że usuwanie fingolimodu z organizmu trwa około dwa miesiące od zakończenia przyjmowania leku, ryzyko dla płodu może utrzymywać się przez ten czas, co wymaga dalszego stosowania antykoncepcji. 

Fingolimod stosowany w ciąży może powodować wady wrodzone u płodu. najczęściej potwierdzone to wady serca, nieprawidłowy rozwój nerek, a także nieprawidłowości budowy kostno-szkieletowej.

Badania na zwierzętach potwierdziły szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie fingolimodu w ciąży może spowodować utratę płodu, wady jego narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej. Dowiedziono, że receptor fosforanu sfingozyny bierze udział w formowaniu naczyń w trakcie embriogenezy. Wyniki badań dotyczące stosowania fingolimodu u kobiet w okresie ciąży są bardzo znikome, podobnie jak te dotyczące wpływu leku na przebieg porodu.

Wpływ fingolimodu na laktację

W badaniach na zwierzętach potwierdzono, że fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji, w ilościach kilkukrotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Z uwagi na możliwość wystąpienia skutków toksycznych fingolimodu u niemowląt pijących mleko matki, kobiety w trakcie terapii tym lekiem nie powinny karmić piersią.

Wpływ fingolimodu na płodność

Brak jest potwierdzonych badań, by zażywanie fingolimodu wpływało na  osłabienie płodności u ludzi.

Skutki uboczne

biegunka
Bardzo często
ból głowy
Bardzo często
kaszel
Bardzo często
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
Bardzo często
zapalenie zatok
Bardzo często
Ból pleców
Bardzo często
grypa
Bardzo często
depresja
Często
duszność
Często
leukopenia
Często
limfopenia
Często
łysienie
Często
migrena
Często
nadciśnienie
Często
nieostre widzenie
Często
świąd
Często
wyprysk
Często
zawroty głowy
Często
bradykardia
Często
zapalenie oskrzeli
Często
blok przedsionkowo-komorowy
Często
osłabienie
Często
rak podstawnokomórkowy
Często
małopłytkowość
Niezbyt często
nudności
Niezbyt często
zapalenie płuc
Niezbyt często
obniżenie nastroju
Niezbyt często
obrzęk plamki
Niezbyt często
chłoniak
Rzadko
zespół odwracalnej tylnej encefalopatii
Rzadko

Działa niepożądane zostały podzielone ze względu na częstotliwość występowania u pacjentów. (Klasyfikacja MdDRA)

Bardzo często
(≥1/10)
Często
(≥1/100 do <1/10)
Niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100)
Rzadko
(≥1/10 000 do < 1/1000)
Bardzo rzadko
(<1/10 000)
Częstość nieznana
Nie można ocenić na podstawie dostępnych danych

Objawy przedawkowania fingolimodu

Przyjęcie za dużej dawki leku może owocować takimi objawami jak delikatny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia, dlatego jeżeli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszą dawką leku, ważne jest, by kontrolować stan pacjentów za pomocą badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi.

Mechanizm działania fingolimodu

Aktywna postać leku (fosforan fingolimodu) jest modulatorem receptora sfingozyny 1-fosforanu, który wywiera swój mechanizm działania w SM poprzez wiązanie się z różnymi receptorami sfingozyny 1-fosforanu (1,3,4,5). Tłumi wydostawanie się limfocytów z węzłów chłonnych prowadząc do obniżenia poziomu limfocytów krążących w krążeniu obwodowym. Zmniejsza to stan zapalny związany ze stwardnieniem rozsianym. Mechanizm działania fingolimodu nie został w pełni poznany, ale może być związany ze zmniejszonym krążeniem limfocytów w ośrodkowym układzie nerwowym.

Substancje czynne o tym samym mechanizmie działania

  • Azatiopryna
  • Kwas mykofenolowy
  • Lenalidomid
  • Pirfenidon
  • Pomalidomid
  • Talidomid

Wchłanianie fingolimodu

Fingolimod jest powoli wchłaniany w przewodzie pokarmowym. AUC różni się w zależności od pacjenta. Czas, po którym stężenie osiąga wartość maksymalną waha się w granicach 12-16 h, a jego biodostępność wynosi 90-93%.Stężenie fingolimodu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 1-2 miesięcy po rozpoczęciu stosowania, gdy jest podawany raz na dobę.

Dystrybucja fingolimodu

Objętość dystrybucji fingolimodu wynosi 1200+-260 l. W około 86% występuje on w krwinkach czerwonych. Wiązanie leku i jego aktywnego metabolitu z białkami przekracza 99,7%.

Metabolizm fingolimodu

Kinaza sfingozyny metabolizuje fingolimod do aktywnego metabolitu - fosforanu fingolimodu. Metabolizm leku zachodzi przez 3 główne szlaki metaboliczne: 1. fosforylacja (S) enancjomeru fosforanu fingolimodu (czynny farmakologicznie), 2. utlenianie przez cytochrom P450 4F2 (CYP4F2), 3. metabolizm podobny do kwasów tłuszczowych do różnych nieaktywnych metabolitów. Powstanie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidów fingolimodu zachodzi również podczas jego metabolizmu.

Wydalanie fingolimodu

Około 80% doustej dawki fingolimodu wydalane jest z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod w postaci niezmienionej oraz jego aktywny metabolit stanowią mniej niż 2,5% dawki i mogą być wydalane z kałem. Okres półtrwania fingolimodu i jego aktywnego metabolitu wynosi 6-9 dni.

Porozmawiaj z farmaceutą
Infolinia: 800 110 110

Zadzwoń do nas jeśli potrzebujesz porady farmaceuty.
Jesteśmy dla Ciebie czynni całą dobę, 7 dni w tygodniu, bezpłatnie.

Pobierz aplikację mobilną Pobierz aplikację mobilną Doz.pl

Ikona przypomnienie o zażyciu leku.
Zdarza Ci się ominąć dawkę leku?

Zainstaluj aplikację. Stwórz apteczkę. Przypomnimy Ci kiedy wziąć lek.

Dostępna w Aplikacja google play Aplikacja appstore
Dlaczego DOZ.pl
Niższe koszta leczenia

Darmowa dostawa do Apteki
Bezpłatna Infolinia dla Pacjentów.

ikona niższe koszty leczenia
Bezpieczeństwo

Weryfikacja interakcji leków.
Encyklopedia leków i ziół

Ikona encklopedia leków i ziół
Wsparcie w leczeniu

Porady na czacie z Farmaceutą.
E-wizyta z lekarzem specjalistą.

Ikona porady na czacie z farmaceutą
Newsletter

Bądź na bieżąco z DOZ.pl

Ważne: Użytkowanie Witryny oznacza zgodę na wykorzystywanie plików cookie. Szczegółowe informacje w Regulaminie.

Zamnij