Epoetyna beta, Epoetinum beta - Zastosowanie, działanie, opis

Epoetyna beta znalazła zastosowanie w leczeniu schorzeń przebiegających ze zmniejszonym stężeniem erytrocytów w osoczu. Lek jest wykorzystywany w terapii:

• niedokrwistości spowodowanej podaniem leków cytotoksycznych pacjentom cierpiącym na choroby nowotworowe (z wyłączeniem nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego);
• anemii występującej podczas przewlekłej niewydolności nerek.

Substancja czynna może również zostać wykorzystana w celu zwiększenia ilości erytrocytów u pacjentów przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi. Podanie leku jest zalecane w przypadku pacjentów cierpiących na łagodną postać niedokrwistości po wcześniejszym przenalizowaniu ryzyka wystąpienia zaburzeń krzepliwości.

Ponadto, epoetyna beta znalazła zastosowanie w profilaktyce anemii u wcześniaków z niską masą urodzeniową (od 750 g do 1500 g) urodzonych przed 34 tygodniem ciąży.

Schemat dawkowania epoetyny beta jest zależny od masy ciała oraz wieku pacjenta, a także od występujących chorób współistniejących i rodzaju oraz nasilenia leczonej jednostki chorobowej.

Wykorzystanie epoetyny beta w profilaktyce niedokrwistości u wcześniaków urodzonych przed ukończeniem 34 tygodnia ciąży uwzględnia podawanie 250 j.m./kg masy ciała dziecka trzy razy w tygodniu. Czas trwania terapii powinien wynosić przynajmniej sześć tygodni.

Podczas stosowania leku w przypadku pacjentów cierpiących na choroby nowotworowe zalecana dawka epoetyny beta wynosi średnio 30000 j.m. na tydzień. Dawka preparatu powinna być dostosowana indywidualnie w zależności od stopnia niedokrwistości.
Nie zaleca się przekraczania stężenia hemoglobiny w osoczu powyżej 7.5 mmol/l podczas terapii, a maksymalna dawka preparatu nie powinna przekraczać 60000 j.m. tygodniowo. Leczenie należy kontynuować ustaloną dawką, gdy wzrost stężenia hemoglobiny wynosi przynajmniej 0.62 mmol/l po upływie czterech tygodni leczenia. W przypadku braku reakcji na kurację trwającą osiem tygodni leczenie należy przerwać.
Podczas terapii epoetyną beta wskazane jest regularne oznaczanie poziomu erytrocytów we krwi w celu dostosowania odpowiedniej dawki dla pacjenta. Po osiągnięciu pożądanego stężenia hemoglobiny ilość leku należy zmniejszyć w celu utrzymania efektu terapeutycznego na odpowiednim poziomie. 

Tygodniowa dawka epoetyny beta podczas stosowania leku w celu zwiększenia ilości autologicznych erytrocytów wynosi maksymalnie 1600 j.m./kg masy ciała podanych drogą dożylną lub 1200 j.m./kg masy ciała drogą podskórną.
Dawka substancji czynnej powinna zostać ustalona indywidualnie dla każdego pacjenta w zależności od endogennej rezerwy erytrocytów oraz ilości krwi niezbędnej do przeprowadzenia autotransfuzji. Lek należy stosować przez cztery tygodnie, a podczas terapii nie należy przekraczać stężenia hemoglobiny powyżej 7.5 mmol/l.

W przypadku terapii objawowej anemii u pacjentów cierpiących na przewlekłą niewydolność nerek leczenie jest złożone z dwóch etapów.
Pierwszy etap leczenia polega na poprawie wartości hematokrytu. Dawka epoetyny powinna być dostosowana do każdego pacjenta ze względu na możliwość występowania różnych docelowych wartości stężenia hemoglobiny. Zwykle wykorzystywana dawka epoetyny beta wynosi 20 j.m./kg masy ciała podawanych podskórnie trzy razy w tygodniu lub 40 j.m./kg masy ciała stosowanych dożylnie również trzy razy w tygodniu. W przypadku osiągnięcia niewystarczającego wzrostu stężenia hemoglobiny dawkę należy zwiększyć.
W trakcie drugiego etapu leczenia zalecane jest dostosowanie dawki w celu podtrzymania efektu terapeutycznego. Dawka epoetyny beta jest najczęściej redukowana do dawki stanowiącej połowę wartości dawki początkowej. Po upływie dwóch tygodni terapii podtrzymującej ilość przyjmowanej epoetyny beta może wymagać dostosowania zależnie od wartości stężenia hemoglobiny. 
Podczas terapii nie należy przekraczać maksymalnej dawki 720 j.m./kg na tydzień podanych drogą podskórną lub dożylną. Terapia niedokrwistości występującej podczas przewlekłej niewydolności nerek jest leczeniem długookresowym (czas trwania terapii może wynosić około sześciu miesięcy).

Przeciwwskazaniem do stosowania epoetyny beta jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na tę substancję czynną. Innym ograniczeniem w wykorzystaniu leku w terapii zaburzeń hematologicznych jest niewyrównane nadciśnienie tętnicze.

Wykorzystanie epoetyny beta w celu zwiększenia ilości autologicznych erytrocytów jest przeciwwskazane w przypadku pacjentów po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego, ze współistniejącymi zaburzeniami krzepliwości oraz u pacjentów po przebytym udarze.

Podczas terapii epoetyną beta nie jest zalecane stosowanie substancji czynnej w dawce zwiększającej stężenie hemoglobiny w osoczu powyżej wartości 7.5 mmol/l. Przeprowadzone badania wykazały zwiększone ryzyko występowania zaburzeń krążenia (uwzględniających zdarzenia sercowo–naczyniowe oraz zaburzenia krążenia mózgowego).

Podczas terapii epoetyną beta może dojść do wystąpienia alergicznych reakcji skórnych, które obejmują niewielkie wysypki, złuszczające zapalenie skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół Stevensa-Johnsona. W przypadku pojawienia się ciężkich alergii skórnych należy przerwać przyjmowanie leku, a w razie wystąpienia zespołu Lyella lub Stevensa-Johnsona nie należy wznawiać terapii epoetyną beta.

Pacjenci przyjmujący epoetynę beta są narażeni na wystąpienie podwyższonego ciśnienia tętniczego podczas kuracji. W niektórych przypadkach nieprawidłowa wartość ciśnienia tętniczego może wymagać podjęcia leczenia hipotensyjnego lub dostosowania dawki przyjmowanych preparatów obniżających ciśnienie tętnicze. Istnieje ryzyko wystąpienia, stanowiącego zagrożenie dla zdrowia pacjenta, przełomu nadciśnieniowego.

Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest oznaczenie stężenia żelaza w osoczu. W celu zapewnienia odpowiedniego poziomu erytropoezy należy również wykluczyć niedobór witaminy B₁₂ oraz kwasu foliowego. Zmniejszenie skuteczności terapii występuje również w przypadku ciężkiego przeciążenia organizmu glinem podczas terapii niewydolności nerek.

Stosowanie leku u pacjentów z mocznicą niesie ze sobą ryzyko rozwoju hiperkaliemii (wzrost stężenia potasu). Podczas przyjmowania epoetyny beta zalecane jest monitorowanie stężenia potasu, a w przypadku jego wzrostu konieczne może być przerwanie terapii.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania epoetyny beta wcześniakom. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć stosunek korzyści wynikających z leczenia i ryzyka wystąpienia retinopatii u dziecka.

Pacjenci cierpiący na złośliwe choroby nowotworowe ze współistniejącą niedokrwistością powinni być leczeni z wykorzystaniem epoetyny beta po rozważeniu ryzyka wzrostu śmiertelności i przyspieszenia postępu choroby nowotworowej. Podczas stosowania dawek epoetyny zwiększających stężenie hemoglobiny powyżej wartości 7.5 mmol/l odnotowano wzrost śmiertelności oraz pogorszenie przebiegu choroby nowotworowej. W przypadku pacjentów z chorobami nowotworowymi, cierpiących jednocześnie na niedokrwistość należy rozważyć przetoczenie krwi jako odpowiednią metodę leczenia.

W trakcie leczenia niedokrwistości u pacjentów cierpiących na przewlekłą niewydolność nerek zalecane jest regularne monitorowanie liczby trombocytów. Ponadto, u osób narażonych na wystąpienie zakrzepu przetoki zalecana jest staranna obserwacja lub rozpoczęcie profilaktycznego stosowania przeciwzakrzepowych dawek kwasu acetylosalicylowego. Zwiększanie dawki epoetyny beta u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek powinno być przeprowadzone z zachowaniem zasad należytej ostrożności ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo–naczyniowych oraz zwiększoną śmiertelność podczas stosowania wysokich dawek epoetyny.

W przypadku pozamedycznego wykorzystania leku przez osoby zdrowe może dojść do zwiększenia wartości hematokrytu poza wyznaczone normy, co niesie ze sobą zwiększone ryzyko zaburzeń ze strony układu sercowo–naczyniowego.

Podczas kuracji epoetyną beta istnieje prawdopodobieństwo pojawienia się w osoczu pacjenta przeciwciał skierowanych przeciwko erytropoetynie. W związku z obecnością w osoczu przeciwciał istnieje możliwość wystąpienia u pacjenta aplazji czerwonokrwinkowej. Przeciwciała mogą wchodzić w reakcje krzyżowe z innymi białkami erytropetynowymi.

U pacjentów poddawanych autotransfuzji niezalecane jest pobieranie większych ilości krwi niż 12 % całkowitej objętości krwi, a w przypadku pacjentów o masie wynoszącej poniżej 50 kg należy zachować szczególną ostrożność w trakcie pobierania krwi. Stężenie hemoglobiny u osoby, od której pobierana jest krew powinna wynosić przynajmniej 6.83 mmol/l. Pacjenci przygotowywani do zabiegu chirurgicznego powinni być monitorowani ze względu na ryzyko wzrostu stężenia trombocytów w osoczu podczas stosowania epoetyny beta.

W przypadku zaobserwowania poważnej niedokrwistości z niewielką liczbą niedojrzałych erytrocytów (retykulocytów) w osoczu podczas leczenia epoetyną beta wskazane jest natychmiastowe przerwanie terapii. Epoetyna nie została zarejestrowana w terapii niedokrwistości u pacjentów cierpiących na wirusowe zapalenie wątroby typu C. Odnotowano zwiększone ryzyko wystąpienia aplazji czerwonokrwinkowej u pacjentów cierpiących na WZW typu c oraz stosujących jednocześnie epoetynę beta. 

Substancja czynna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. 

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku w okresie ciąży ze względu na brak badań potwierdzających bezpieczeństwo epoetyny beta u kobiet ciężarnych. 

Decyzja o kontynuacji terapii epoetyną beta podczas karmienia piersią powinna zostać podjęta w oparciu o analizę ryzyka pojawienia się działań niepożądanych u karmionego dziecka. Wysoka masa cząsteczkowa powoduje, że transfer substancji czynnej do mleka jest mało prawdopodobny, jednak nie można go całkowicie wykluczyć. Zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas terapii wykorzystującej epoetynę beta w przypadku kobiet karmiących. 

Podczas dożylnego lub podskórnego podania substancji leczniczej istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych, których częstość występowania jest zależna od chorób współistniejących. 

W trakcie terapii niedokrwistości w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek istnieje prawdopodobieństwo wystąpienia częstego nadciśnienia tętniczego oraz bólu głowy. Odnotowano również ryzyko wystąpienia niezbyt częstych przełomów nadciśnieniowych oraz rzadkiej zakrzepicy przetoki i bardzo rzadkiej małopłytkowości. 

W przypadku terapii anemii występującej podczas przebiegu choroby nowotworowej istnieje ryzyko częstego wzrostu nadciśnienia tętniczego, bólu głowy oraz incydentów zakrzepowo–zatorowych.

Podczas terapii niedokrwistości u wcześniaków istnieje ryzyko bardzo częstego spadku ferrytyny. 

Ponadto, bardzo rzadko obserwowano objawy grypopodobne, reakcje rzekomoanafilaktyczne oraz rzadkie odczyny skórne (świąd, wysypka, pokrzywka), 

Epoetyna beta łączy się z receptorem przeznaczonym dla cząsteczki erytopoetyny. Po przyłączeniu substancji czynnej do receptora zwiększona zostaje produkcja erytrocytów z komórek prekursorowych. Substancja czynna odpowiada za wzrost stężenia krwinek czerwonych oraz reitkulocytów w osoczu. Przyłączenie cząsteczki epoetyny beta do receptora EPO–R na powierzchni progenitorowych erytroidów prowadzi do zmian konformacyjnych i aktywacji wewnątrzkomórkowych szlaków przekazywania sygnałów. Ostatecznym efektem działa leku jest nasilenie transkrypcji genów odpowiadających za różnicowanie erytrocytów oraz zwiększenie ich przeżywalności w osoczu. 

Receptory przeznaczone dla erytropoetyny występują również na powierzchni komórek niehematopoetycznych. Przyłączenie epoetyny beta do receptora występującego na powierzchni komórek śródbłonka może zwiększać ich proliferację, przez co wzrasta ryzyko przerzutów niektórych rodzajów nowotworów. Istnieje również prawdopodobieństwo osłabienia efektów terapii przeciwnowotworowej poprzez wpływ cząsteczki leku na niektóre szlaki wewnątrzkomórkowe, które są celem terapii przeciwnowotworowych. 

Biodostępność epoetyny beta po podaniu podskórnym wynosi od 23% – 42%, porównując proces wchłaniania z podaniem dożylnym.

Maksymalne stężenie substancji czynnej w osoczu występuje po upływie od 12 do 28 godzin od podania podskórnego.

W procesu rozkładu substancji czynnej jest prawdopodobnie zaangażowany układ siateczkowo–śródbłonkowy oraz układ chłonny.