Doksorubicyna, Doxorubicinum - Zastosowanie, działanie, opis

Doksorubicyna jest cytotoksycznym antybiotykiem antracyklinowym wyizolowanym z kultur Streptomyces peucetius var. caesius. Znalazła zastosowanie w terapii następujących stanów nowotworowych:

• drobnokomórkowy rak płuca;
• rak piersi;
• nawrót raka jajnika;
• leczenie ogólnoustojowe miejscowo zaawansowanego lub rozsianego raka pęcherza moczowego;
• podawanie dopęcherzowe w profilaktyce powierzchownego raka pęcherza moczowego po resekcji przezcewkowej;
• leczenie neoadiuwantowe i adiuwantowe kostniakomięsaka;
• zaawansowane mięsaki tkanek miękkich u dorosłych;
• mięsak Ewinga (pierwotny, złośliwy nowotwór kości, dotykający najczęściej dzieci i osoby młode);
• choroba Hodgkina ( ziarnica złośliwa);
• chłoniak nieziarniczy;
• ostra białaczka limfatyczna;
• ostra białaczka mieloblastyczna;
•  zaawansowany szpiczak mnogi;
•  zaawansowany rak endometrium lub nawrót tego raka;
• guz Wilmsa;
• rak oskrzeli;
• rak tarczycy;
• nerwiak zarodkowy.

Doksorubicyna podawana jest dożylnie i dopęcherzowo.

Przy podaniu dożylnym dawka uzależniona jest od kondycji pacjenta, wcześniej zastosowanego leczenia i chorób współistniejących. Standardowa dawka ustalana jest wg powierzchni ciała pacjenta i wynosi 60 - 75 mg/m². Może ona ulegać zmianom w czasie terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwnowotworowymi gdzie ulega zmniejszeniu do wartości od 30 - 40 mg/m². Częstotliwość podania raz na 3 tygodnie. Istotne jest, aby dawka skumulowana doksorubicyny podana w całkowitym czasie leczenia pacjenta nie przekroczyła wartości 450 - 550 mg/m² powierzchni ciała (400 mg/m² u pacjentów po radioterapii śródpiersia i okolic serca, dzieci, pacjentów z otyłością i z zaburzeniami czynności nerek).

W przypadku podania dopęcherzowego optymalne stężenie wynosi około 1 mg/ml, a odstęp pomiędzy dawkami może wynosić od 1 tygodnia do 1 miesiąca.

Przeciwwskazaniem do stosowania jest nadwrażliwość na substancje czynną oraz w zależności od sposobu podania możemy wyróżnić:

• przeciwwskazanie do podania dożylnego - trwałe zahamowanie czynności szpiku kostnego, ciężkie zapalenie jamy ustnej podczas wcześniejszego leczenia cytotoksycznego, zakażenie uogólnione, ciężkie zaburzenie czynności wątroby oraz rytmu serca, niewydolność serca, zawał serca w wywiadzie, ostra zapalna choroba serca, leczenie antracyklinami, zwiększona skłonność do krwawień, karmienie piersią;
• przeciwwskazanie do podania dopęcherzowego - nowotwory inwazyjne ściany pęcherza moczowego, zakażenia układu moczowego, zapalenie pęcherza moczowego, niekorzystne warunki cewnikowania (np. zwężenie cewki moczowej).

Terapia doksorubicyną powinna być prowadzona pod nadzorem lekarza o dużym doświadczeniu w prowadzeniu chemioterapii. Doksorubicyna może powodować:

• kardiotoksyczność ostrą bądź opóźnioną- ostra wywołuje tachykardię zatokową i zaburzenia w zapisie EKG, poza tym tachyarytmie, pobudzenia komorowe, częstoskurcz komorowy, bradykardię oraz blok przedsionkowo-komorowy, opóźniona występuje najczęściej po 2-3 miesiącach po zakończeniu leczenia doksorubicyną, objawia się kardiomiopatią, zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory serca, dusznością, obrzękiem płuc, zapaleniem osierdzia, skąpomoczem, wodobrzuszem, wysiękiem w opłucnej i cwałowym rytmem serca; 
• mielosupresję powodującą gorączkę, zakażenia, posocznicę, bakteriemię, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek, zgon (w wyniku działania na czynność szpiku kostnego poprzez leukopenię, niedokrwistość i małopłytkowość);
• wtórną białaczkę szpikową w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi;
• immunosupresję;
• zaburzenia czynności wątroby - konieczne jest stałe monitorowanie aktywności AspAT i AlAT, stężenia bilirubiny i fosfatazy alkalicznej;
• rakotwórczość, mutacje i zaburzenia płodności poprzez zaburzenia krwawień miesiączkowych, uszkodzenie chromosomów w komórkach rozrodczych, oligospermię u mężczyzn.

Ostrożnie należy stosować doksorubicynę w czasie radioterapii, szczególnie w napromieniowaniu śródpiersia obserwowano nasiloną kardiotoksyczność. Poza tym zwiększa się ryzyko miejscowych reakcji w polu napromieniowania oraz ciężką hepatotoksyczność.

Pacjenci poddani terapii doksorubicyną powinni unikać kontaktu z osobami szczepionymi przeciwko polio, a także nie mogą być szczepieni żywymi szczepionkami atenuowanymi. 

Ostrożność trzeba zachować przy podaniu dożylnym doksorubicyny, musi ono przebiegać powoli, aby uniknąć wynaczynień i martwicy tkanek w miejscu podania. Zabrania się podania dooponowego, domięśniowego.

Przy podaniu dopęcherzowym należy poinformować pacjenta o czerwonym  zabarwieniu moczu. Poza tym nie wolno podawać doksorubicyny dopęcherzowo w przypadku nowotworów ściany pęcherza moczowego, zakażeń dróg moczowych lub stanów zapalnych dróg moczowych. Pacjent może doświadczać także niepożądanych objawów ze strony układu moczowego takich jak: dysuria, częste oddawanie moczu w nocy, pieczenie w czasie mikcji, krwiomocz.

Podczas terapii doksorubicyną należy unikać wyciągów z dziurawca. Zioło to indukuje metabolizm CYP3A4, co może zmniejszać stężenie doksorubicyny w surowicy. Grejpfrut natomiast hamuje metabolizm CYP3A4, co może zwiększać stężenie doksorubicyny w surowicy. Dlatego należy także unikać soków grejfrutowych i wyciągów go zawierających.

Ze względu na bardzo częste występowanie nudności i wymiotów w terapii doksorubicyną zaleca się zrezygnować w tym czasie z prowadzenia pojazdów oraz obsługi maszyn.

W czasie terapii doksorubicyną nie należy stosować wyciągów z  dziurawca Hypericum perforatum, gdyż może on obniżać stężenie doksorubicyny w osoczu krwi.

Nie należy stosować doksorubicyny u kobiet w ciąży ze względu na ryzyko wystąpienia zagrożeń dla płodu. W badaniach na zwierzętach wykazano bowiem działanie embriotoksyczne i teratogenne. U kobiet i mężczyzn poddanych leczeniu, a także w czasie 6 miesięcy od jego zakończenia należy zastosować skuteczne metody antykoncepcji.

Doksorubicyna oraz jej aktywny metabolit doksorubicynol są wydzielane do mleka kobiecego w znacznych ilościach i przy bardzo wysokim stosunku mleko / osocze. W przypadku chlorowodorku doksorubicyny, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji (T½) wynoszącym 30 godzin, zaleca się odczekanie 7 do 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki, aby wznowić karmienie piersią. W międzyczasie należy regularnie odciągać i wyrzucać mleko matki.

Doksorubicyna należy do leków bardzo niebezpiecznych i szkodliwych. Dlatego koniecznością w czasie terapii przeciwnowotworowej staje się zaprzestanie karmienia piersią i skorzystanie z alternatywnych sposobów karmienia.

W czasie terapii doksorubicyną kobiety narażone są na duże ryzyko bezpłodności. Podobnie ma to miejsce u mężczyzn ( nieodwracalna bezpłodność), dlatego zaleca się u nich przed rozpoczęciem leczenia skorzystać z kriokonserwacji (procedura umożliwiająca długoterminowe przechowywanie w zamrożonej postaci przekazanego do laboratorium, świeżego nasienia). 

Podanie dożylne skutki uboczne:

• występujące często - posocznica, bakteriemia, leukopenia, depresja szpiku kostnego, kardiotoksyczność, kardiomiopatia, częstoskurcz komorowy, tachykardia, bradykardia, nudności, wymioty, jadłowstręt, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, nadżerki pochwy, jamy ustnej i przełyku, bóle brzucha, depresja szpiku kostnego, łysienie, krwotoczne zapalenie pęcherza przy podaniu dopęcherzowym, częste oddawanie moczu, krwiomocz, martwica ścian pęcherza;
•  występujące niezbyt często - odwodnienie, stwardnienie żył, bóle brzucha, owrzodzenia i martwica jelita grubego, zapalenie przełyku;
• występujące rzadko -  zapalenie spojówek, łzawienie, wtórna ostra białaczka szpikowa, zespół lizy nowotworu, pokrzywka, martwica tkanek, odczyn miejscowy rumieniowy, hiperpigmentacja łożysk paznokci, reakcje anafilaktyczne, dreszcze, gorączka, zawroty głowy;
• częstości nieznanej - skurcz oskrzeli, popromienne zapalenie płuc, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca, małopłytkowość, niedokrwistość, hepatotoksyczność, niedotlenienie tkanek, niewydolność i uszkodzenie nerek, bezpłodność, brak miesiączki, hiperurykemia, złe samopoczucie, osłabienie, czerwone zabarwienie moczu, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej.

Doksorubicyna po podaniu pojedynczych dawek 250 mg i 500 mg po 24 godzinach może wywołać ostre zwyrodnienie mięśnia sercowego oraz mielosupresję. Objawy te mogą ulec nasileniu po 10-15 dni od podania. Obserwuję się także opóźnioną niewydolność serca nawet do 6 miesięcy po przedawkowaniu doksorubicyny.

Doksorubicyna jako antybiotyk antracyklinowy prowadzi do szeregu procesów zakłócających syntezę DNA. Należą do nich mechanizmy wbudowywania do nici DNA ( zahamowanie działania polimeraz RNA i DNA), hamowania aktywności enzymatycznej topoizomerazy II ( występowanie pęknieć nici helisy DNA ) oraz tworzenia reaktywnych form tlenu (rozbicie cząsteczki DNA przez wytworzenie rodnika hydroksylowego OH^.). Powyższe procesy prowadzą do wystąpienia mutacji i abberacji chromosomalnych.

Doksorubicyna podawana jest dożylnie i ulega szybkiej eliminacji z krwioobiegu, gdzie przedostaje się do płuc, wątroby, serca, śledziony, węzłów chłonnych, szpiku kostnego, nerek. Osiąga w tkance guza stężenie stosunkowo niskie, ale o stałej wartości.

Doksorubicyna po dodaniu dożylnym szybko ulega dystrybucji do tkanek, gdzie wiąże się z białkami w 60-70%.

Doksorubicyna ulega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie. Jej głównym metabolitem jest doksorubicynol, chociaż u niektórych pacjentów także 7-deoksyaglikon doksorubicyny oraz 7-deoksyaglikon doksorubicynolu. Doksorubicynol nie wykazuje właściwości do przenikania przez barierę krew-mózg, natomiast może przenikać do mleka matek karmiących oraz przez łożysko.

Eliminacja doksorubicyny z  krwioobiegu przebiega w trzech fazach. Okresy półtrwania wynoszą kolejno 12 minut, 3,3 godziny oraz 30 godzin. Około 50 % podanej dawki wydala się z żółcią w ciągu tygodnia ( ponad połowa w postaci niezmienionej). Tylko ok. 5% ulega eliminacji przez nerki w czasie 5 dni. Doksorubicynol jako główny metabolit także ulega wydalaniu z moczem i żółcią. Warto nadmienić, iż ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby mogą spowolnić wydalanie doksorubicyny i jej metabolitów.