Difenhydramina, Diphenhydraminum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniami do stosowania difenhydraminy w postaci kropli do oczu jest stan zapalny spojówek, wywołany na skutek stosowania soczewek kontaktowych, negatywnego działania słońca czy też dymu tytoniowego oraz innych czynników podrażniającymch spojówki. Stosujemy go także w ostrym stanie zapalnym spojówek spowodowanym alergicznym zapaleniem oczu, w sezonowym albo całorocznym jej przebiegu.

Doustny preparat z difenhydraminą stosujemy w przypadku przejściowego zaburzenia snu, głównie u osób dorosłych, powyżej 16 roku życia.

Ponadto na rynku zagranicznym można znaleźć preparaty, które stosowane są w innych dolegliwościach. Difenhydramina może występować  także w postaci wstrzykiwań oraz kremów, które dostępne są na receptę. Stosowana jest w leczeniu choroby lokomocyjnej, w ostrych objawach reakcji alergicznej oraz znalazła zastosowanie w chorobie Parkinsona, w szczególności u osób starszych, u których silniejsze środki są źle tolerowane. Jako leki bez recepty można nabyć preparaty na świąd, ukąszenia owadów, pokrzywkę, świąd nosa i gardła, katar oraz kichanie, które występują głównie w postaci tabletek oraz kremów. Na rynku zagranicznym występują również preparaty podobne do tych występujących w Polsce.

Dawka zastosowanego leku jest zależna od postępu choroby oraz czasu trwania pełnego leczenia. Zwykle stosowana dawka dobowa dostosowywana jest do odpowiedniej jednostki chorobowej.

Difenhydramina w postaci kropel do oczu przeznaczona jest do użytku zewnętrznego i aplikuje się ją do worka spojówkowego. Najczęściej stosowana dawka dobowa to 3-8 kropli w zależności od potrzeb.

Preparat z difenhydraminą w postaci tabletek podawany jest doustnie. Zwykle stosowana dawka dobowa to 1 tabletka. Tabletkę przyjmuje się zwykle 20 minut przed snem.

Przeciwwskazaniami do stosowania difenhydraminy są nadwrażliwość na substancję czynną oraz środki działające adrenomimetycznie, jaskra o wąskim kącie przesączania, chromochłonny guz nadnerczy, niedrożność jelit oraz żołądka, a w szczególności występowanie bliznowaciejących wrzodów żołądka. Nie należy stosować substancji czynnej w nabytych lub wrodzonych wydłużeń odstępów QT, a także w innych czynnikach, które zwiększają ryzyko wystąpienia wydłużenia tego odcinka. Są to między innymi: hipomagnezemia, hipokaliemia, choroba sercowo-naczyniowa, zmienna bradykardia oraz leki, które mogą wywołać częstoskurcz komorowy (typ Torsade de Pointes) oraz wydłużające odstęp QT.

Ze względu na potencjalne wystąpienie działań niepożądanych nie należy stosować preparatu w postaci kropli do oczu u osób poniżej 6 roku życia. Nie należy stosować preparatu z difenhydraminą, u osób z przewlekłym zapaleniem spojówek. Wskazaniem do przerwania leczenie jest utrzymujący się ból oraz podrażnienie oka przez dłużej niż 3 dni. Preparat w postaci kropli do oczy nadaje się tylko i wyłącznie do użytku zewnętrznego.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania substancji czynnej u pacjentów, u których występują schorzenia takie jak myasthenia gravis, jaskra z wąskim kątem przesączania, przerost prostaty, astma, padaczka, zaburzenia drgawkowe, zapalenie oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc oraz osoby mające problemy z zatrzymaniem moczu. Należy zachować ostrożność w stosowaniu preparatu u osób z dezorientacją oraz u osób starszych, ze względu na większą podatność na efekty uboczne zastosowanego leku.

Przed zastosowaniem leku osoby z niewydolnością wątroby oraz nerek, a także pacjenci stosujący leki przeciwmuskarynowe powinni skonsultować leczenie difenhydraminą z lekarzem.

Po zastosowaniu difenhydraminy na elektrokardiogramie odstęp QT może był wydłużony.

Należy zgłaszać do lekarza prowadzącego wszystkie objawy kardiologiczne, w szczególności związane z wystąpieniem arytmii serca, która może być wskazaniem do przerwania kuracji.

Nie należy przyjmować jednocześnie difenhydraminy z lekami przeciwhistaminowymi stosowanymi doustnie, a także miejscowo, z lekami przeciwkaszlowymi oraz preparatami stosowanymi na przeziębienie.

Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy przyjmują inhibitory monoaminooksydazy lub przyjmowali te leki w okresie ostatnich 14 dni.

Podczas długotrwałego stosowania leku może wystąpić tolerancja na substancję czynną, z tego względu dłuższe utrzymywanie się bezsenności powinno być skonsultowane z lekarzem, w celu wyjaśnienia przyczyny braku snu.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku występowania objawów nadużywania substancji czynnej w celach rekreacyjnych przez młodzież oraz osoby dorosłe.

Nie należy przyjmować jednocześnie difenhydraminy z preparatami zawierającymi w swoim składzie potas, ponieważ zwiększają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych do jakich należą podrażnienia oraz owrzodzenia układu pokarmowego. Łączenie obu preparatów może także powodować krwawienia z przewodu pokarmowego. Ważne jest to w szczególności u osób, które mają chorobę wrzodową lub inne choroby układu pokarmowego. 

Jednoczesne stosowanie obydwu preparatów może generować działania niepożądane jakimi są zwolnienie oddechu, występowanie duszności, spowolnienie ruchów, zaburzenia świadomości i zbyt duże działanie uspokajające.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kwas walproinowy (Valproic acid)	inne leki przeciwpadaczkowe

Jednoczesne stosowanie obydwu preparatów może generować działania niepożądane do jakich należą wysoka temperatura, suchość w jamie ustnej, występowanie zaparć oraz trudności w oddawaniu moczu, majaczenia, a także zaburzenia widzenia. Ponadto zwiększone jest ryzyko wystąpienia zaburzenia rytmu serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amantadyna (Amantadine)	antagoniści receptora NMDA
Atropina (Atropine)	antagoniści receptora muskarynowego
Tolterodyna (Tolterodine)	leki stosowane w częstomoczu i w nietrzymaniu moczu

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może generować działania niepożądane takie jak skurcze mięśni, uderzenia gorąca, występowanie zmian na skórze, a także zwiększać ryzyko zakrzepów i występowania różnych dolegliwości serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ospemifen (Ospemifene)	SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzenia rytmu serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Iwabradyna (Ivabradine)	inne leki nasercowe

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może generować działania jakimi są zaburzenia koncentracji, zwiększona senność, problemy z koncentracją, wystąpienie suchości z jamie ustnej, zaburzenia widzenia, trudności w oddawaniu moczu oraz problemy z wykonywaniem precyzyjnych ruchów.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dimetynden (Dimetindene)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Skopolamina (Hioscyna) (Scopolamine)	spazmolityki o różnym mechanizmie działania (muskulotropowe, przeciwskurczowe) - gastroenterologia

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może generować działania, do których należą trudności z wykonywaniem precyzyjnych ruchów oraz koncentracją, nadmierna senność, zawroty głowy.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Baklofen (Baclofen)	leki zwiotczające mięśnie o działaniu ośrodkowym o zróżnicowanym mechanizmie działania
Cetyryzyna (Cetirizine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 bez działania ośrodkowego
Diazepam (Diazepam)	BZD - benzodiazepiny
Escitalopram (Escitalopram)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe
Fluoksetyna (Fluoxetine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Klonazepam (Clonazepam)	leki przeciwpadaczkowe - analogi GABA
Kodeina (Codeine)	agoniści receptora opioidowego
Lewocetyryzyna (Levocetirizine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 bez działania ośrodkowego
Loperamid (Loperamide)	leki przeciwbiegunkowe
Morfina (Morphine)	agoniści receptora opioidowego
Oksazepam (Oxazepam)	BZD - benzodiazepiny
Oksykodon (Oxycodone)	agoniści receptora opioidowego
Paroksetyna (Paroxetine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Pregabalina (Pregabalin)	leki przeciwpadaczkowe - analogi GABA
Prymidon (Primidone)	barbiturany i pochodne
Rasagilina (Rasagiline)	IMAO - inhibitory monoaminooksydazy
Sertralina (Sertraline)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Talidomid (Thalidomide)	inne leki immunosupresyjne
Tapentadol (Tapentadol)	agoniści receptora opioidowego
Temazepam (Temazepam)	BZD - benzodiazepiny
Tiagabina (Tiagabine)	inne leki przeciwpadaczkowe
Tolkapon (Tolcapone)	inhibitory COMT - inhibitory katecholo-O-metylotransferazy
Tramadol	agoniści receptora opioidowego
Tyzanidyna (Tizanidine)	agoniści receptorów alfa-2 adrenergicznych
Wenlafaksyna (Venlafaxine)	SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory
Zaleplon (Zaleplon)	niebenzodiazepinowe leki nasenne
Wigabatryna (Vigabatrin)	leki przeciwpadaczkowe - analogi GABA

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może generować działania, do których należą trudności z wykonywaniem precyzyjnych ruchów, oddawaniem moczu oraz koncentracją, nadmierna senność, zawroty głowy, suchość w jamie ustnej, zaparcia oraz zwiększone ryzyko przyspieszonego rytmu serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amitryptylina (Amitriptyline)	TLPD - trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne
Chlorpromazyna (Chlorpromazine)	neuroleptyki klasyczne - pochodne fenotiazyny
Hydroksyzyna (Hydroxyzine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 z działaniem ośrodkowym
Kwetiapina (Quetiapine)	neuroleptyki atypowe
Loksapina (Loxapine)	neuroleptyki klasyczne - pochodne dibenzoksazepiny
Maprotylina (Maprotiline)	substancje przeciwdepresyjne o innym mechanizmie działania
Paliperydon (Paliperidone)	neuroleptyki atypowe
Promazyna (Promazine)	neuroleptyki klasyczne - pochodne fenotiazyny
Rysperydon (Risperidone)	neuroleptyki atypowe
Zyprazydon (Ziprasidone)	neuroleptyki atypowe

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Kandesartan (Candesartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II
Losartan (Losartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II
Telmisartan (Telmisartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II
Walsartan (Valsartan)	ARB, sartany - blokery receptora angiotensyny II

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może powodować zmniejszenie działania metoklopramidu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metoklopramid (Metoclopramide)	prokinetyki o zróżnicowanym mechanizmie działania

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może powodować zmniejszenie działania fizostygminy.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fizostygmina (Physostigmine)	inhibitory AChE - inhibitory acetylocholinoesterazy

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może zmniejszać działanie lewodopy, a co za tym idzie zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych choroby Parkinsona.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lewodopa (Levodopa)	DOPA i pochodne

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może powodować takie objawy jak halucynacje, drgawki, a także doprowadzić nawet do śpiączki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ifosfamid (Ifosfamide)	cytostatyki alkilujące

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może zmniejszać działanie preparatu z pitolisantem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Pitolisant (Pitolisant)	inne substancje działające na układ nerwowy

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może generować działania niepożądane, w szczególności groźne są zaburzenia rytmu serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Eliglustat (Eliglustat)	VARIA / INNE

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może powodować zmniejszenie działania tamoksifenu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tamoksyfen (Tamoxifen)	SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może zmniejszać działanie leków stosowanych w chorobie Alzheimera, a co za tym idzie zmniejszać ich działanie oraz zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia charakterystycznych działań niepożądanych. Ponadto osoby starsze gorzej radzą sobie z objawami niepożądanymi takimi jak nadmierna senność oraz uspokojenie, trudności z racjonalnym myśleniem oraz koncentracją, a także połączenie preparatów może powodować zawroty głowy.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Donepezil (Donepezil)	inhibitory AChE - inhibitory acetylocholinoesterazy
Galantamina (Galantamine)	inhibitory AChE - inhibitory acetylocholinoesterazy
Rywastygmina (Rivastigmine)	inhibitory AChE - inhibitory acetylocholinoesterazy

Jednoczesne przyjmowanie obydwu preparatów może powodować zwiększenie temperatury ciała oraz zmniejszenie ilości wydalanego potu. Może to powodować ogólne osłabienie organizmu, bóle oraz zawroty głowy, problemy z oddychaniem, przyspieszony rytm serca, zaburzenia świadomości, a także nudności i wymioty.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Topiramat (Topiramate)	inne leki przeciwpadaczkowe

Nie należy łączyć difenhydraminy z alkoholem, ponieważ może potęgować działanie uspokajające oraz nasenne. 

Stosowanie preparatu w postaci kropli do oczu może bezpośrednio stwarzać ryzyko podczas prowadzenia pojazdów oraz przy obsłudze maszyn. Difenhydramina może upośledzić funkcje poznawcze oraz psychomotoryczne. Do działań ubocznych należą również zawroty głowy oraz niewyraźne widzenie. Działa ponadto uspokajająco oraz nasennie. W związku z tym, nie wolno po zastosowaniu difenhydraminy prowadzić pojazdów mechanicznych oraz obsługiwać maszyn.

Przed wykonywaniem testów alergicznych powinno się odstawić leczenie difenhydraminą przez okres nie mniej niż 72 godziny, ponieważ może dojść do uzyskania błędnego wyniku.

Nie należy stosować jednocześnie preparatów z litem oraz z difenhydraminą ponieważ może to powodować występowanie negatywnych skutków ubocznych do których należą trudności z wykonywaniem precyzyjnych ruchów oraz koncentracją, nadmierna senność oraz zawroty głowy.

Podczas ciąży nie powinno się stosować difenhydraminy, chyba że lekarz prowadzący zdecyduje że korzyści przewyższają nad ryzykiem stosowania preparatu przez kobietę ciężarną. Badania wykazują, że difenhydramina, stosowana przez kobiety w ciąży, może powodować żółtaczkę oraz inne objawy pozapiramidowe u noworodków. Wystąpienie działań niepożądanych jest możliwe najczęściej w pierwszym oraz trzecim trymestrze ciąży.

Nie należy stosować substancji czynnej podczas karmienia piersią. Badania pokazują, że difenhydramina może przenikać do mleka matek karmiących. Stosowanie preparatu może zwiększyć ryzyko wystąpienia efektów ubocznych zastosowanego leku, jaki są m.in. senność, nietypowe wzburzenie, a także drażliwość.

Stosowanie miejscowe difenhydraminy w postaci kropli do oczu może generować działania niepożądane. Do najczęściej występujących należą: świąd, ból oczu, przekrwienie spojówek, pieczenie a także zaburzenia widzenia. Do rzadkich objawów należą wystąpienie nadciśnienia, nudności, bóle oraz zawroty głowy, kołatanie serca, senność i nudności. Zaobserwowano przypadek wystąpienia zmętnienia rogówki podczas częstego stosowania preparatu, jednak po odstawieniu leku objawy ustąpiły. Należy odstawić produkt leczniczy w momencie wystąpienia reakcji ogólnych oraz miejscowego podrażnienia.

Przedawkowanie difenhydraminy podawanej doustnie może nastąpić w przypadku podania 25 mg substancji czynnej na kilogram masy ciała. Niepokojącymi objawami są duża senność, wystąpienie wysokiej gorączki, drżenie, rozszerzenie źrenic, zaczerwienienie, reakcje dystoniczne oraz halucynacje. Mogą także wystąpić charakterystyczne zmiany zapisu EKG, tj. częstoskurcz koromowy (typ Torsade de Pointes) oraz wydłużenie odstępu QT. Podczas dużego przedawkowania substancji czynnej mogą wystąpić niebezpieczne efekty uboczne takie jak majaczenie, toksyczna psychoza, arytmia, śpiączka, drgawki, rabdomioliza oraz zapaść sercowo-naczyniowa.

Difenhydramina to pochodna etanoloaminy, antagonista receptora histaminowego H1. Jest to lek o działaniu przeciwhistaminowym, zaliczanym do leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji. Wykazuje on oprócz działania przeciwalergicznego działanie cholinolityczne, uspokajające, znieczulające miejscowo, a także przeciwwymiotne. Receptory te (H1) zlokalizowane są m.in. w neuronach ośrodkowego układu nerwowego, tkance serca, komórkach macicy, mięśniach gładkich układu oddechowego, komórkach śródbłonka naczyniowego, w przewodzie pokarmowym oraz komórkach układu odpornościowego. Poprzez antagonizm do receptora H1 difenhydramina zmniejsza objawy reakcji alergicznej. Difenhydramina przenika przez barierę krew-mózg i hamuje aktywność receptorów H1 zlokalizowanych w OUN, powodując tym samym senność oraz hamowanie rdzeniowego ośrodka kaszlu. Receptory H1 wykazują podobność do receptorów muskarynowych, co powoduje że działa jak antagonista również tych receptorów. Ponadto substancja macierzysta posiada aktywność blokowania wewnątrzkomórkowego kanału sodowego, skutkiem tego jest możliwe działanie miejscowo znieczulające.

Po podaniu doustnym substancja czynna jest szybko wchłaniania. W osoczu maksymalne stężenie osiągane jest po około 2-3 godzinach. Biodostępność wynosi 40-60%, ze względu na metabolizm, który przechodzi w wątrobie, głównie w tzw. efekcie pierwszego przejścia.

Dystrybucja substancji czynnej w organizmie zachodzi dość szybko. W osoczu maksymalne stężenie osiągane jest w okresie 1-4 godzin. Maksimum działania uspokajającego prawdopodobnie osiągane jest po 1-3 godzin. Wiązanie difenhydraminy z białkami osocza wynosi 80-85%. Objętość dystrybucji po podaniu doustnym 50 mg preparatu z difenhydraminą wynosi 3,3-6,8 litra na kilogram masy ciała.

Po podaniu doustnym difenhydramina ulega efektowi pierwszego przejścia i jej metabolizm zaczyna się w wątrobie. Difenhydramina zachodzi reakcji postępujących po sobie dwóm N-demetylacją. Substancja macierzysta metabolizowana jest najpierw do N-demetylodifenhydraminy, a następnie do N,N-didesmetylodifenhydraminy. Następnie z metabolit N,N-didesmetylodifenhydraminy przekształcany jest do postaci kwasu difenylometoksyoctowego oraz N-acetylo-N-desmetylodifenhydraminy. Wszystkie powstałe metabolity są sprzężone z glutaminą oraz glicyną. Badania wykazują, że cytochrom P450 bierze udział w N-demetylacji, a w szczególności CYP2D6, który posiada najwyższe powinowactwo z substratem.

Pojedyncza dawka difenhydraminy wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej w około 1%. Metabolity substancji macierzystej są sprzężone z glutaminą oraz glicyną i w takiej postaci są wydalane z moczem. W fazie eliminacji okres półtrwania mieści się w zakresie 2,4-9,3 godziny. Ulega on przedłużeniu u osób starszych oraz u pacjentów z występującą marskością wątroby.