Aksytynib, Axitinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania aksytynibu jest leczenie zaawansowanego raka komórek nerek u pacjentów dorosłych, u których nie powiodła się wcześniejsza terapia sunitynibem lub cytokiną. Badany jest też w kierunku leczenia nowotworu trzustki i tarczycy.

Terapię aksytynibem powinien prowadzić lekarz doświadczony w prowadzeniu pacjentów onkologicznych.

Zalecana dawka dobowa aksytynibu wynosi 10 mg i nie ma konieczności dostosowania jej do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta. Podobnie sytuacja wygląda w przypadku współistniejących zaburzeń czynności nerek, łagodnych zakłóceń pracy wątroby.

Leczenie aksytynibem powinno trwać tak długo, jak długo obserwowane są korzyści kliniczne z terapii, a działania niepożądane występujące podczas zażywania leku są akceptowalne.

Rekomenduje się, aby dostosowywanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.

W przypadku chorych, którym zalecana dawka  mg na dobę nie powoduje powstania działań niepożądanych 2 stopnia w ciągu dwóch tygodni stosowania można zwiększyć dawkę do 14 mg na dobę (wyłączając pacjentów, którym należy farmakologicznie obniżać ciśnienie) i w kolejnym kroku, zachowując te same kryteria do dawki maksymalnej 20 mg na dobę.

Kuracja skutków ubocznych może wymagać terminacji leczenia aksytynibem, bądź modyfikacji podawanej dawki leku. Jeżeli niezbędne okaże się zmniejszenie stosowanej dawki, należy choremu podać w pierwszym etapie 6 mg na dobę, a w kolejnym 4 mg. 

Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu i nie jest rekomendowane. W przypadku konieczności podania aksytynibu równolegle z lekami hamującymi CYP3A4/5 poleca się obniżenie dawki omawianego leku do 50% ilości zalecanej. W przypadku równoczesnej terapii z induktorami CYP3A4/5 może dojść do sytuacji odwrotnej od wcześniej omawianej, co może skutkować koniecznością zwiększenia dawki aksytynibu i ścisłego monitorowania pod kątem pojawienia się działań niepożądanych.

W przypadku chorych z nieprawidłową czynnością wątroby w stopniu umiarkowanym należy obniżyć dawkę do połowy zalecanej. Zakłócenie pracy głównego organu metabolizującego w ustroju w stopniu ciężkim dyskwalifikuje terapię aksytynibem.

Przeciwskazaniem do stosowania aksytynibu jest nadwrażliwość na substancję czynną.

U chorych z potwierdzonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego aksytynibu nie należy podawać.

Wśród pacjentów będących poddanymi terapii akytynibem obserwowano epizody niewydolności serca manifestujące się takimi objawami jak: niewydolność krążeniowa, nieprawidłowa czynność komór serca, spadek objętości wyrzutowej tego organu. Takie ujawniające się symptomy w trakcie kuracji aksytynibem należy dokładnie monitorować, w razie potrzeby zalecić terminację podawania chemioterapeutyku lub obniżenie jego dawki.

Częstym powikłaniem stosowania aksytynibu jest podwyższone ciśnienie tętnicze krwi osiągające wartości 150/100 mmHg, które obserwuje się już w ciągu kilku dni od rozpoczęcia terapii. Dlatego też przed włączeniem aksytynibu do chemioterapii należy ciśnienie pacjenta kontrolować, a w razie potrzeby zastosować leki hipotensyjne. W przypadku pacjentów, u których pojawią się wysokie wartości określające ciśnienie krwi należy aksytynib odłożyć do czasu jego normalizacji.

Należy szczególną uwagę zwrócić na stan, w którym ciśnienie przyjmuje wartości krytyczne, bądź utrzymuje się długo, a także w sytuacji pojawienia się symptomów zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii. Takie okoliczności wymagają wykonania diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu.

Terapii pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym za pomocą aksytynibu towarzyszą często nieprawidłowości pracy tarczycy, zarówno stany nadczynności jak i niedoczynności. Z tego względu przed zastosowaniem chemioterapii lekiem omawianym zasadne jest monitorowanie czynności tarczycy, a wszelkie zakłócenia jej pracy powinny być korygowane farmakologicznie.

Aksytynib należy stosować ostrożnie u chorych z dodatnim wywiadem w kierunku takich incydentów jak zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu, zatorowość płucna czy zakrzepica żył głębokich ponieważ zdarzają incydenty zatorowe lub zakrzepowe (żylne i tętnicze) podczas leczenia tym chemioterapeutykiem.

Podczas terapii aksytynibem dochodzi często do wzrostu ilości hemoglobiny lub hematokrytu we krwi. Spowodowane jest to spotęgowaniem masy krwinek czerwonych, co może nasilać możliwość wystąpienia zakrzepów i zatorów. Dlatego niezbędne przed rozpoczęciem chemioterapii tym lekiem jest sprawdzenia parametrów krwi, a w sytuacji gdy stężenie hemoglobiny lub hematokrytu są powyżej górnej granicy normy chorych należy poddać terapii obniżającej omawiane parametry do wartości akceptowalnych.

Ze względu na możliwość wystąpienia krwotoków podczas leczenia aksytynibem należy zachować szczególną ostrożność jeżeli u chorego dojdzie do krwawienia wymagającego interwencji chirurgicznej. Takie przypadki kwalifikują się do czasowej terminacji chemioterapii.

Terapia aksytynibem może powodować powstawanie dziur w przewodzie pokarmowym oraz przetok, dlatego zasadne jest sprawdzanie stanu zdrowia chorych pod tym kątem.

Należy zwrócić szczególną uwagę, jeżeli u pacjenta delegowanego do chemioterapii aksytynibem ujawnią się takie objawy jak: bóle głowy, konwulsje, stany utraty świadomości, zakłócenia widzenia, ślepota. Tak manifestuje się zespół tylnej odwracalnej encefalopatii. Schorzenie to należy potwierdzić specjalistycznym badaniem (rezonansem magnetycznym). Wynik pozytywny takiego badania kwalifikuje do czasowej lub trwałej terminacji kuracji aksytynibem.

Bardzo prawdopodobne jest, że podczas kuracji aksytynibem dojdzie do zwiększonego poziomu białka w moczu, dlatego przed rozpoczęciem chemioterapii należy sprawdzić poziom protein w cieczy wydalanej przez nerki. Jeżeli poziom białka okaże się daleki od normy, należy przerwać lub zakończyć terapię aksytynibem. Terminacja leczenia jest konieczna w przypadku rozwinięcia się zespołu nerczycowego.

Przed rozpoczęciem terapii aksytynibem należy zwrócić szczególną uwagę na stan wątroby, który określany jest poprzez badanie poziomu Aspat, Alat i bilirubiny. Ponieważ aksytynib może wywoływać wzrost tych parametrów podczas jego zażywania, wskazane jest monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych regularnie.

W trakcie terapii aksytynibem nie zaleca się spożywania grejpfrutów, gdyż może on zwiększać stężenie leku w osoczu.

Podczas terapii aksytynibem pacjenci mogą odczuwać zmęczenie i zawroty głowy, co w znikomym stopniu może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie ma potwierdzonych informacji na temat zażywania aksytynibu w ciąży. Jednak przyglądając się właściwościom farmakologicznym leku, można przypuszczać, że może on toksycznie wpłynąć na płód, jeżeli zostanie zastosowany u kobiety ciężarnej. Potwierdziły taki stan rzeczy badania przeprowadzone na zwierzętach. Z tego względu kobiety w wieku rozrodczym w trakcie kuracji aksytynibem i do 7 dni po jej zakończeniu powinny stosować skuteczną antykoncepcję.

Ponieważ nie można zignorować możliwości przedostawania się aksytynibu do pokarmu kobiecego i spowodowania tym samym powstania ryzyka działania toksycznego na karmione dziecko, leku nie należy stosować w trakcie laktacji.

Istnieje potencjalne ryzyko osłabienia funkcji rozrodczych i płodności u ludzi podczas terapii aksytynibem.

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki aksytynibu mogą pojawić się skutki uboczne manifestujące się zawrotami głowy, zbyt wysokim ciśnieniem krwi, konwulsjami związanymi z nadciśnieniem tętniczym oraz krwiopluciem, które może prowadzić do śmierci.

Aksytynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej drugiej generacji, który działa poprzez selektywne hamowanie receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3). Dzięki temu mechanizmowi działania aksytynib blokuje angiogenezę, wzrost guza i przerzuty.

Stężenie maksymalne aksytynibu po podaniu dawki  5 mg jest osiągane w  osoczu po upływie 2,5-4,1 godziny.

Objętość dystrybucji aksytynibu wynosi 160 l. W 99% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Drugą w kolejności frakcją jest kwaśna glikoproteina α1.

Metabolizm aksytynibu zachodzi głównie w wątrobie przy udziale enzymów CYP3A4 i CYP3A5. Wtórnymi enzymami odpowiedzialnymi za przemianę aksytynibu są enzymy CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1.

Aksytynib jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z kałem (41%), przy czym 12% pierwotnej dawki występuje w postaci niezmienionej. 23% jest również wydalane z moczem, z których większość to metabolity. Okres półtrwania aksytynibu wynosi 2,5-6,1 godziny. Średni klirens aksytynibu wynosi 38 l / h.