Dazabuwir, Dasabuvirum - Zastosowanie, działanie, opis

Dazabuwir jest stosowany w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C) u dorosłych.

Lek występuje w postaci tabletek, które należy przyjmować jednocześnie z pokarmem, jego rodzaj nie ma znaczenia. Zaleca się połykanie tabletek w całości, nie należy ich rozgryzać, ani rozkruszać ze względu na ich gorzki smak. Zwykle stosuje się 500mg leku dobowo przez okres ośmiu, dwunastu lub dwudziestu czterech tygodni, co ustala lekarz prowadzący. Nie należy przerywać leczenia, bardzo istotne jest zachowanie pełnego cyklu leczenia. Dazabuwir jest stosowany w terapii skojarzonej, a leczenie jest indywidualnie dostosowywane do pacjenta na podstawie genotypu populacji. Leczenie powinno odbywać się pod okiem wyspecjalizowanego i doświadczonego lekarza w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Przeciwwskazaniem do stosowania dazabuwiru jest nadwrażliwość oraz umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Lek należy stosować tylko i wyłącznie w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwwirusowymi. Dazabuwiru nie należy stosować w monoterapii.

Dazabuwir należy ostrożnie stosować u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby, a w przypadku pacjentów borykających się z marskością wątroby konieczne jest wykonywanie systematycznych badań, w tym oznaczanie stężenia bezpośredniej bilirubiny. Ponadto należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych, tj. wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa oraz krwawienie z żylaków przełyku. Terapię należy bezzwłocznie przerwać jeśli wystąpi dekompensacja wątroby. 

W czasie trwania terapii dazabuwirem w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększenie aktywności ALAT bez jednoczesnego zwiększenia poziomu bilirubiny, które zwykle pojawiało się w pierwszych czterech tygodniach leczenia i ustępowało po dwóch tygodniach po rozpoczęciu terapii lekiem. Zwiększenie aktywności ALAT zazwyczaj przebiegało bezobjawowo i częściej dotykało kobiet stosujących antykoncepcję zawierającą w swoim składzie etynyloestradiol, inne estrogeny. Kobiety stosujące antykoncepcję doustną przez rozpoczęciem terapii dazabuwirem powinny zastąpić ją innymi metodami antykoncepcyjnymi. Monitorowanie poziomu enzymów wątrobowych jest zalecane w przypadku marskości wątroby jednak bez konieczności wykonywania wyżej wymienionych badań u pacjentów bez marskości.

Szczególną ostrożność powinno zachować się w przypadków kobiet w wieku rozrodczym, konieczne jest unikanie zajścia w ciążę i stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych szczególnie w sytuacji, gdy dazabuwir jest stosowany z rybawiryną.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dazabuwiru z takrolimusem, syrolimusem, ewerolimusem. Właściwie takich połączeń należy unikać, chyba że korzyści z zastosowania powyższego skojarzenia przewyższają ryzyko towarzyszące jego zastosowaniu. Konieczne jest monitorowanie stężeń takrolimusu i syrolimusu w krwi pełnej przez cały okres trwania terapii oraz w razie potrzeby należy zmodyfikować dawkę i częstość podawania leku.

Należy zachować ostrożność u osób z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie.

Konieczne jest zachowanie ostrożności u pacjentów po przebytym wirusowym zapaleniu wątroby typu B. Istnieje ryzyko reaktywacji wirusa, dlatego też zaleca się przed rozpoczęciem terapii dazabuwirem wykonanie badań przesiewowych na obecność HBV.

Dazabuwir jest przeciwwskazany w połączeniu z induktorami enzymów: karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, efawirenzem, newirapiną, etrawiryną, enzalutamidem, mitotanem, rifampicyną, ponieważ istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia dazabuwiru w osoczu i  osłabienia jego działania.

Ponadto terapii dazabuwirem nie należy stosować jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2C8, np. gemfibrozyl, ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia leku w osoczu i nasilenie jego działań niepożądanych.

Przeciwwskazane jest łączenie dazabuwiru z lekami zawierającymi w swoim składzie etynyloestradiol, czyli większość złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub antykoncepcyjnych dopochwowych systemów terapeutycznych.

Dziurawiec zwyczajny, jako induktor enzymu CYP34A, zmniejsza stężenie dazabuwiru w osoczu, co w konsekwencji osłabia jego działanie.

Nie zaleca się stosowania dazabuwiru w okresie ciąży.

Na podstawie dostępnych danych nie wiadomo, czy dazabuwir i jego metabolity przenikają do mleka matki. Wyniki badań przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że lek i jego metabolity przenikają do samic. Ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt należy rozważyć decyzję odstawienia dziecka od piersi lub zaprzestaniu leczenia.

Dasabuwir jest nienukleozydowym inhibitorem polimerazy RNA zależnej od RNA HCV kodowanej przez gen NS5B, który jest niezbędny do replikacji znacznika genomu wirusa. W oparciu o badania lekooporności genotypów 1a i 1b HCV, dazabuwir działa na domenę palmową polimerazy NS5B i dlatego jest określany jako nienukleozydowy inhibitor polimerazy palmowej NS5B. Wiążąc się z NS5b poza miejscem aktywnym enzymu, dazabuwir wywołuje zmianę konformacyjną, zapobiegając w ten sposób dalszemu wydłużaniu powstającego genomu wirusowego. Ograniczeniem wiązania poza miejscem aktywnym jest to, że te miejsca wiązania są słabo zachowane w genotypach wirusa. Skutkuje to ograniczonym potencjałem aktywności krzyżowej genotypowej i zwiększonym potencjałem rozwoju oporności. Dlatego też produkt Dazabuwir jest ograniczony do leczenia genotypów 1a i 1b i musi być stosowany w połączeniu z innymi produktami przeciwwirusowymi.

Dazabuwir osiąga maksymalne stężenie w osoczu cztery godziny po podaniu doustnym, a całkowita biodostępność produktu leku wynosi 70%. Wchłaniane leku jest zwiększone z pokarmem.

Dazabuwir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, zarówno u zdrowych pacjentów, jak i tych z zaburzeniami czynności wątroby i nerek.

Dazabuwir jest metabolizowany głównie przez CYP2C8, a w mniejszym stopniu przez CYP3A.

Dazabuwir jest wydalany głównie z kałem (94,4%), a w nieznacznych ilościach z moczem (2%).