Daptomycyna, Daptomycinum - Zastosowanie, działanie, opis

Daptomycyna wskazana jest w leczeniu powikłanych infekcji skóry i jej struktur oraz tkanek miękkich wywołanych przez wrażliwe szczepy mikroorganizmów Gram-dodatnich. Rekomenduje się też jej stosowanie u dorosłych pacjentów z prawostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia wywołanym przez Staphylococcus aureus, a także w przypadku bakteriemii wywołanej przez tą bakterię u osób powyżej pierwszego roku życia.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek).

Zwykle stosowana dawka dobowa leku dla dorosłych wynosi 4 mg na kilogram masy ciała  w zakażeniach skóry lub 6 mg na kilogram masy ciała w zakażeniu serca lub w zakażeniu krwi związanym z zakażeniem skóry lub serca. Daptomycyna jest podawana dożylnie w roztworze soli fizjologicznej raz na dobę.

W przypadku dzieci poniżej 17 roku życia dawkowanie uzależnione jest od wieku pacjenta oraz od tego czy powikłane zakażenie skóry i tanek miękkich przebiega równocześnie z bakteriemią wywołaną przez S. aureus czy nie.

W przypadku młodzieży w wieku 12-17 lat rekomenduje się dawkę 5mg/kg m.c. w przypadku zakażenia skóry i tanek miękkich przebiegającego bez bakteriemii wywołanej przez S. Aureus (przypadek I) i 7 mg/kg m.c. w zakażeniach przebiegających równocześnie z bakteriemią wywołaną przez S. aureus (przypadek II).

U dzieci w wieku 7-11 lat stosuje się 7mg/kg m.c. w przypadku I i odpowiednio 9mg/kg m.c. w przypadku II.

W grupie wiekowej 2-6 lat rekomendowana dawka to 9 mg/kg m.c. w przypadku I i 12 mg/kg m.c. w przypadku II.

Pomiędzy 1 i 2 rokiem życia podaje się odpowiednio 10 mg/kg m.c. daptomycyny w przypadku I i 12 mg/kg m.c. w przypadku II.

W dzieci w przedziale wiekowym 1-6 lat daptomycyna podawana jest we wlewie trwającym 60 min, natomiast u dzieci starszych i młodzieży (7-17 lat) wlew ten trwa 30 min w obu przypadkach.

Ponieważ nie potwierdzono skuteczności daptomycyny w leczeniu zapalenia płuc jej stosowanie w takim przypadku jest przeciwskazane.

U pacjentów poniżej pierwszego roku życia nie należy stosować daptomycyny. Związane jest to z ryzykiem ewentualnego wpływu na układ mięśniowy, przewodnictwo nerwowo-mięśniowei (lub) układ nerwowy (zarówno obwodowy jak i ośrodkowy), co zostało zauważone u noworodków psów.

Terapia daptomycyną niesie ze sobą podwyższone ryzyko pojawienia się reakcji anafilaktoidalnej, dlatego też jakiekolwiek objawy nadwrażliwości po podaniu leku są wskazaniem do terminacji kuracji.

Nie istnieją badania potwierdzające bezpieczeństwo stosowania oraz efektywność daptomycyny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z prawostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia (RIE) wywołanym przez Staphylococcus aureus, podobnie jak u u chorych z infekcjami sztucznej zastawki lub u pacjentów z lewostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia wywołanym przez tą samą bakterię.

U pacjentów, u których uwidaczniają się zakażenia głębokie, jest konieczna natychmiastowa  interwencja chirurgiczna celem usunięcia źródła zakażenia, np.: oczyszczenie rany, likwidacja elementów prostetycznych czy zabieg wymiany zastawki.

W przypadku zakażeń wywołanych przez enterokoki, również Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium, nie istnieją badania potwierdzające skuteczność daptomycyny w infekcjach wywołanych przez te bakterie. Ponadto nie została określona dawka daptomycyny, która mogłaby być odpowiednia do terapii zakażeń enterokokowych.

Zażywanie antybiotyków  sprzyja nadmiernemu rozwojowi drobnoustrojów niewrażliwych na dany lek. W przypadku pojawienia się  nadkażenia podczas stosowania daptomycyny konieczne jest przeprowadzenie odpowiedniego leczenia.

Terapia daptomycyną może sprzyjać pojawieniu się biegunki związanej z Clostridioides difficile. Jeśli taki stan zostanie potwierdzony, może konieczne okazać się  przerwanie kuracji daptomycyną i zastosowanie odpowiedniego leczenia zgodnego ze wskazaniami klinicznymi.

Podczas terapii daptomycyną przyuważono przypadki spotęgowania czynności fosfokinazy kreatynowej w osoczu w korelacji z bólami i (lub) osłabieniem mięśni oraz epizody zapalenia mięśni, mioglobinemii i zespołu objawów chorobowych wywołanych masywnym rozpadem tkanki mięśniowej poprzecznie prążkowanej.
W badaniach klinicznych znaczne zwiększenie aktywności CPK w osoczu  bez objawów mięśniowych pojawiało się częściej u chorych poddanych terapii daptomycyną (1,9%) niż u pacjentów, u których stosowano leki porównawcze (0,5%). Stąd też rekomenduje się przed rozpoczęciem terapii daptomycyną oraz regularnie raz w tygodniu u wszystkich chorych określać aktywność CPK w osoczu, a u kuracjuszy z podwyższonym ryzykiem miopatii parametr ten oznaczać przez pierwsze 14 dni leczenia częściej, co 2-3 dni. Natomiast pacjentom, którzy przyjmują inne leki przyczyniające się do rozwoju miopatii, nie należy podawać daptomycyny. Regularne badania celem wykrycia miopatii powinny być regularnie prowadzone w trakcie terapii tym antybiotykiem. Każdy nieuzasadniony ból mięśni, wzmożone czucie, wyczerpanie lub skurcze powinny być skontrolowane poprzez badanie poziomu CPK w osoczu w dniu kolejnym. Jeżeli aktywność CPK pięciokrotnie przewyższy górną granicę normy, należy terapię daptomycyną przerwać.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku, gdy pacjenci poddani terapii daptomycyną skarżą się na objawy mogące świadczyć o neuropatii obwodowej. W takich przypadkach należy rozważyć terminację kuracji tym antybiotykiem.

Podczas terapii daptomycyną zauważono przypadki pojawienia się eozynofilowego zapalenia płuc. W zdecydowanej przewadze zaobserwowanych incydentów eozynofilowego zapalenia płuc sprzężonego ze stosowaniem daptomycyny, u chorych wystąpiła gorączka, duszności z hipoksyjną niewydolnością oddechową i rozproszone nacieki w płucach lub rozwijające się zapalenie płuc.
W znacznym procencie infekcja ta wystąpiła po ponad 2 tygodniach stosowania daptomycyny i ustąpiła po przerwaniu terapii tym antybiotykiem oraz zastosowaniu leczenia steroidami. Gdy daptomycynę wdrożono ponownie zaobserwowano nawrót eozynofilowego zapalenia płuc. Dlatego też, u chorych, u których podczas stosowania daptomycyny wystąpiły objawy tej jednostki chorobowej, należy poddać szybkiej ocenie medycznej popłuczyny oskrzelowopęcherzykowe. Rekomenduje się natychmiastową terminację terapii daptomycyną i rozpoczęcie leczenia sterydami o działaniu ogólnoustrojowym.

W trakcie leczenia daptomycyną zaobserwowano ciężkie skórne działania toksyczne, w tym osutkę polekową z eozynofilią oraz objawami układowymi i wysypkę pęcherzykowo-pęcherzową z zajęciem lub bez zajęcia błony śluzowej lub toksyczno martwicze oddzielanie się naskórka. Mogą one być zagrożeniem dla życia lub przyczyniać się do śmierci. W momencie rekomendacji daptomycyny należy poinformować pacjentów o objawach ciężkich reakcji skórnych. Powinni oni być dokładnie kontrolowani. W sytuacji pojawienia się objawów tych reakcji, konieczna jest terminacja  stosowania daptomycyny i przemyślenie alternatywnej metody leczenia. Jeżeli podczas zażywania daptomycyny u pacjenta wystąpiły ciężkie skórne działania niepożądane, u pacjenta nie należy  ponownie wdrażać kuracji tym lekiem.

U pacjentów poddanych terapii daptomycyną zgłaszano cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Chorych, u których podczas stosowania tego antybiotyku wystąpi wysoka temperatura ciała, pokrzywka skórna, eozynofilia obwodowa i (lub) nowe lub nasilające się zaburzenia czynności nerek, należy poddać kontroli medycznej. W sytuacji podejrzenia wystąpienia cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek konieczne jest zaprzestanie przyjmowania daptomycyny i (lub) skorzystanie z  innego leczenia.

Podczas kuracji daptomycyną odnotowano epizody i wystąpienia zakłóceń czynności nerek. Poważne zaburzenia czynności nerek mogą skłaniać do spotęgowania ilości daptomycyny, co może nasilać ryzyko pojawienia się miopatii. Dostosowanie przerw między dawkami daptomycyny jest niezbędne u dorosłych pacjentów, u których klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min. Bezpieczeństwo i skuteczność rekomendowanych zmienionych odstępów czasu pomiędzy podaniem dawek leku nie było opiniowane w kontrolowanych badaniach klinicznych. Rekomendacje oparte są głównie na danych z modeli farmakokinetycznych. U tych pacjentów daptomycynę należy stosować tylko wówczas, gdy oczekiwany bilans korzyści i ryzyka przechyla się w kierunku plusów terapii. Zaleca się ostrożność w podawaniu daptomycyny pacjentom, u których przed rozpoczęciem leczenia tym antybiotykiem  występują już zakłócenia czynności nerek. Zaleca się regularne kontrolowanie czynności tych organów. Rekomenduje się również systematyczne sprawdzanie funkcjonowania nerek w sytuacji równoczesnego zażywania potencjalnie nefrotoksycznych leków.
Nie przedstawiono dawkowania daptomycyny u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek.

Rekomenduje się ostrożność podczas stosowania daptomycyny u pacjentów otyłych ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) > 40 kg/m2, ale z klirensem kreatyniny> 70 ml/min, gdyż absorpcja leku była znacznie wyższa w tej grupie chorych w porównaniu z grupą kontrolną.

Daptomycyna nie wpływa ujemnie na zdolność obsługi maszyn i prowadzenia pojazdów mechanicznych.

Podczas terapii daptomycyną możliwe jest pozorne wydłużenie czasu protrombinowego (PT) oraz spotęgowana wartość współczynnika znormalizowanego międzynarodowego (INR) w sytuacji, gdy w testach użyto pewnych odczynników zawierających rekombinowaną tromboplastynę.

Nie istnieją potwierdzone dane na temat stosowania daptomycyny w okresie ciąży. Również badania na zwierzętach nie potwierdziły toksycznego oddziaływania na przebieg ciąży, embriogenezę, przebieg akcji porodowej, jaki i wzrastanie noworodka.

Nie rekomenduje się stosowania daptomycyny w ciąży, chyba, że bilans korzyści i ryzyka jest zdecydowanie po stronie zalet jej stosowania.

Ze względu na to, że nie ma wystarczających badań określających poziom przenikania leku do mleka naturalnego, na czas kuracji daptomycyną należy przerwać karmienie piersią.

Nie istnieją badania kliniczne dotyczące wpływu daptomycyny na płodność. Badania na zwierzętach nie potwierdziły patogennego wpływu na procesy rozrodu.

Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych, pojawiających się często  należą: kandydozy, infekcje dróg moczowych, anemia, nerwowość, brak snu, zawroty głowy, ból głowy, podwyższone lub obniżone ciśnienie krwi, ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, mdłości, niekontrolowane wyrzuty treści pokarmowej na zewnątrz, zaparcia, luźne stolce, wiatry, wzdęcia i rozdęcie, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) lub fosfatazy zasadowej (ALP)), pokrzywka, świąd, ból kończyn, spotęgowana aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy, odczyn w miejscu infuzji, podwyższona temperatura ciała, wyczerpanie.

Rzadsze, ale cięższe, działania niepożądane to alergia, eozynofilowe zapalenie płuc, osutka polekowa z eozynofilią oraz objawami układowymi, obrzęk naczynioruchowy i zespół objawów chorobowych wywołanych masywnym rozpadem tkanki mięśniowej poprzecznie prążkowanej, .

Mechanizm działania daptomycyny polega na wiązaniu się leku z zewnętrzną błoną bakterii Gram-dodatnich lub wnikaniu w nią. Wiązanie i integracja daptomycyny z błoną komórkową zależy od wapnia. Jony tego pierwiastka powodują zmianę konformacyjną daptomycyny, zwiększając jej amfipatyczność (hydrofilowa grupa głowy i hydrofobowa ogona), prowadząc do wbudowania w błonę komórkową. To wiązanie powoduje szybką depolaryzację błony, co prowadzi do utraty potencjału błonowego, a to z kolei do zahamowania syntezy białek, DNA i RNA, i w konsekwencji do śmierci komórki bakterii. Aktywność bakteriobójcza daptomycyny zależy od jej stężenia.

Zwykle daptomycyna wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę przy dawce 4-12 mg/kg dożylnie raz na dobę. Minimalne stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym osiągane jest po trzeciej dawce dobowej.

Objętość dystrybucji leku wynosi 0,1l/kg. Daptomycyna wiąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza, głównie z albuminami surowicy, w sposób niezależny od stężenia. Całkowite średnie wiązanie waha się w przedziale 90-93%.

W moczu zidentyfikowano znikome ilości trzech utleniających metabolitów i jednego niezidentyfikowanego związku. Nie określono miejsca metabolizmu.

Daptomycyna wydalana jest głównie przez nerki. W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie daptomycyny wykazano, że 78% podanej dawki wydala się z moczem, a 5,7% dawki wydala się z kałem. Okres półtrwania leku wynosi 8-9 godzin. W przypadku niewydolności nerek wydłuża się do 28h.