Dakarbazyna, Dacarbazinum - Zastosowanie, działanie, opis

Dakarbazyna jest stosowana w przerzutowym czerniaku złośliwym, a także w chemioterapii łączonej w zaawansowanym stadium choroby Hodgkina i mięsakach tkanek miękkich (z wyłączeniem mięsaka Kaposiego i międzybłoniaka).

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, stopnia zaawansowania choroby i jednocześnie stosowanych leków przeciwnowotworowych. Długość terapii ustalana jest indywidualnie w zależności od tolerancji leku u pacjenta i odpowiedzi pacjenta na leczenie.
Dakarbazynę stosuje się dożylnie. Maksymalna dawka dobowa to 850 mg/m² powierzchni ciała. Dawki do 200 mg/m² można podawać w powolnej iniekcji dożylnej, natomiast dawki w zakresie 200–850 mg/m² przeznaczone są do podania we wlewie dożylnym, który powinien trwać 15-30 minut.
Lek może być podawany tylko przez wykwalifikowany personel medyczny. Po sporządzeniu roztworu należy chronić go przed dostępem do światła (nadwrażliwość na światło). W przypadku wynaczynienia konieczne jest przerwanie podawania leku, a następnie kontynuowanie podawania leku do innej żyły.
Brak danych na temat skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów poniżej 15 roku życia.

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na dakarbazynę, ciężka choroba wątroby i nerek, okres ciąży i laktacji, a także leukopenia i małopłytkowość.

Stosowanie dakarbazyny wymaga regularnego monitorowania parametrów czynności wątroby oraz wielkości wątroby, na podstawie których można ocenić niedrożność żył wątrobowych (ryzyko martwicy wątroby). Konieczne jest również wykonywanie częstych badań hematologicznych. W przypadku wykrycia nieprawidłowości w funkcjonowaniu nerek lub wątroby należy przerwać podawanie leku. Należy uwzględnić toksyczne działanie leku na szpik kostny.

Dakarbazyny nie należy łączyć z fotemustyną, fenytoiną i szczepionką przeciwko żółtej gorączce. Podczas terapii, pacjentów nie należy szczepić żywymi szczepionkami.

Nie należy łączyć dakarbazyny i alkoholu ze względu na wzrost działania toksycznego na wątrobę.

Dakarbazyna zaburza czynność ośrodkowego układu nerwowego, a także wywołuje nudności i wymioty, przez co może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów.

Jednoczesne stosowanie radioterapii nasila działanie uszkadzające komórki szpiku.

Na podstawie badań wśród zwierząt potwierdzono działanie teratogenne dakarbazyny. Należy podejrzewać ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u ludzi. Stosowanie dakarbazyny w ciąży jest przeciwwskazane.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni dakarbazyną także stosowali antykoncepcję w trakcie i przez 3 miesiące od zakończenia terapii.

Stosowanie dakarbazyny w okresie laktacji jest przeciwwskazane.

Podanie dożylne: niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, agranulocytoza, pancytopenia, zakażenia, reakcje anafilaktyczne, nudności, wymioty, biegunka, brak łaknienia, nagłe zaczerwienienie skóry twarzy, ból głowy, senność, letarg, splątanie, dezorientacja, drgawki, parestezje twarzy, zaburzenia widzenia, złe samopoczucie, uczucie zmęczenia, zakrzepica żył wątrobowych, martwica wątroby, zaburzenia czynności nerek, nadwrażliwość na światło, wypadanie włosów, przebarwienia, objawy grypopodobne, podrażnienie w miejscu podania, rumień, pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i dehydrogenazy mleczanowej, wzrost stężenia kreatyniny i mocznika we krwi.

Objawem przedawkowania jest ciężkie zahamowanie wytwarzania komórek krwi w szpiku kostnym, które może wystąpić z opóźnieniem do 2 tygodni. Leukocyty i płytki krwi mogą osiągnąć najniższe wartości w 4 tygodniu.

Powstający na drodze demetylacji- kation metylowy- przyłącza się do makromolekuł biologicznych (DNA, RNA i białek), uszkadzając je. Lek działa niezależnie od fazy cyklu komórkowego. Wykazuje silne powinowactwo do nukleofilowego atomu N(7) guaniny. W konsekwencji dochodzi do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy (śmierci) komórki.

Dakarbazyna wiąże się w 5% z białkami osocza. Lek jest szybko dystrybuowany w tkankach. W ograniczonych ilościach przechodzi przez barierę krew-mózg, gdzie osiąga stężenia stanowiące 14% wartości stężeń osiąganych w osoczu. Nie ustalono, czy dakarbazyna przenika przez łożysko i do mleka matki.

Dakarbazyna jest nieaktywna farmakologicznie. Ulega metabolizmowi wątrobowemu na drodze hydroksylacji i N-demetylacji przy udziale enzymów CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1. Głównym metabolitem jest 5-aminoimidazolo-4-karboksamid.

W moczu wydalane jest około 20-50% dawki leku w postaci niezmienionej, a pozostałą część stanowi metabolit 5-aminoimidazolo-4-karboksamid.