Dabigatran, Dabigatranum - Zastosowanie, działanie, opis

Dabigatran jest stosowany w zapobieganiu powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów poddanych wymianie stawu kolanowego lub biodrowego, a także u chorych ze stwierdzonym migotaniem przedsionków, po przebytym udarze, z ostrym zespołem wieńcowym i innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko tworzenia zakrzepów.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, chorób towarzyszących (zaburzona praca nerek, refluks, zapalenie żołądka/przełyku) itp.
Czas leczenia jest ustalany indywidualnie w zależności od wskazania i stosunku korzyści do ryzyka wystąpienia krwawień.
Dabigatran stosuje się doustnie, niezależnie od posiłków. Kapsułki należy połykać w całości (wysypanie zawartości kapsułki zwiększa ryzyko krwawień).
Maksymalna dawka dobowa stosowana u osób dorosłych to 300 mg.
Dostępne dane nie potwierdzają bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.
W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją najszybciej jak to możliwe, pod warunkiem że do kolejnej dawki pozostało co najmniej 6 h. W przeciwnym przypadku należy pominąć zapomnianą dawkę.
 

Przeciwwskazaniem są nadwrażliwość na dabigatran, ciężkie zaburzenia czynności wątroby i nerek, wszczepienie sztucznej zastawki serca, silne krwawienie i sytuacje zwiększające ryzyko krwawień, takie jak owrzodzenia przewodu pokarmowego, tętniaki, żylaki przełyku, niedawno przebyty udar mózgu, zabieg chirurgiczny, krwawienie śródczaszkowe itp.

Stosowanie dabigatranu może powodować silne krwawienia (w każdym miejscu). Ryzyko krwawień jest zwiększone u osób powyżej 75 roku życia, z wrodzonymi zaburzeniami krzepliwości, u pacjentów stosujących jednocześnie leki zmniejszające agregację płytek krwi itp. W przypadku bardzo intensywnych krwawień konieczne jest przerwanie leczenia. W prewencji krwawień zaleca się stosowanie inhibitorów pompy protonowej (np. pantoprazol, omeprazol).
Ocena działania przeciwzakrzepowego dabigatranu z wykorzystaniem Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) nie daje wiarygodnych wyników, dlatego zalecane są inne metody badania, takie jak pomiar czasu trombinowego krzepnięcia w rozcieńczonym osoczu, badania czasu kaolinowo-kefalinowego i ekarynowego czasu krzepnięcia.
Przeprowadzenie planowanego zabiegu chirurgicznego może wymagać przerwania stosowania dabigatranu ze względu na ryzyko intensywnych krwawień. Nie dotyczy to kardiowersji i ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków. Należy uwzględnić wydłużony klirens leku u osób z niewydolnością nerek. Wymagany odstęp czasowy pomiędzy ostatnią dawką dabigatranu a rozpoczęciem zabiegu to 24 h, a w przypadku bardziej wymagających zabiegów nawet 2-4 doby. Gdy wymagane jest nagłe przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego stosuje się swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu (idarucyzumab). W takiej sytuacji wznowienie przyjmowania dabigatranu jest możliwe po upływie 24 h, jeżeli stan pacjenta jest stabilny.

Dabigatranu nie należy łączyć z silnymi inhibitorami glikoproteiny P, takimi jak cyklosporyna, ketokonazol, itrakonazol, dronedaron. Przeciwwskazane jest łączenie dabigatranu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi (np. heparyna, warfaryna, acenokumarol), z wyjątkiem sytuacji koniecznych, do których zalicza się zmianę leczenia przeciwzakrzepowego, czy zapewnienie drożności cewnika wprowadzonego do żył centralnych lub do tętnicy.

Brak jednoznacznych danych o interakcji dabigatranu z alkoholem. Należy spodziewać się, że jednoczesne spożywanie alkoholu może zwiększyć ryzyko krwawień.

Dabigatran nie wywiera wpływu lub wpływa w niewielkim stopniu na zdolność prowadzenia pojazdów.

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenie dabigatranu, a tym samym jego skuteczność. 

Brak danych na temat wpływu dabigatranu na przebieg ciąży u kobiet, dlatego stosowanie leku należy ograniczyć do przypadków bezwzględnie koniecznych. U zwierząt potwierdzono zmniejszenie masy ciała płodów, zmniejszenie przeżywalności płodów i zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych po zastosowaniu toksycznych dawek.

Ze względu na brak danych o wpływie dabigatranu na laktację należy przerwać karmienie piersią na czas stosowania leku.

Brak danych dotyczących wpływu dabigatranu na płodność ludzi. Kobiety planujące ciąże nie powinny stosować leku. U zwierząt, którym podawano dabigatran potwierdzono zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja i zwiększoną ich utratę przed zagnieżdżeniem. 

Przedawkowanie dabigatranu może prowadzić do bardzo nasilonych krwawień.

Dabigatran działa poprzez kompetycyjne i odwracalne hamowanie aktywności trombiny wolnej i związanej z fibryną. W wyniku hamowania trombiny dochodzi do blokowania przekształcania fibrynogenu w fibrynę, która tworzy skrzep. Oprócz tego dochodzi do hamowania aktywności czynnika XIII odpowiadającego za stabilizację skrzepu (fibryna nie przyjmuje postaci fibryny stabilizowanej). W wyniku działania leku zostaje zahamowana agregacja płytek krwi indukowana trombiną.

Dabigatran jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, lecz biodostępność leku jest niewielka i wynosi 3-7%. Stężenie maksymalne osiągane jest po 0,5-2 h od podania doustnego. Zmniejszone wchłanianie leku i wydłużenie czasu potrzebnego do osiągnięcia stężenia maksymalnego (około 6 h) zaobserwowano u pacjentów w okresie pooperacyjnym (zwłaszcza w pierwszym dniu po operacji). Opóźnienie uzyskania stężenia maksymalnego o około 2 h następuje również przy jednoczesnym spożyciu pokarmu. Przyjęcie leku bez otoczki HPMC kapsułki zwiększa biodostępność leku o około 75%, dlatego należy przestrzegać prawidłowego podania leku (kapsułkę należy połykać w całości).

Dabigatran wiąże się w 34-35% z białkami osocza.

Lek w postaci eteksylanu dabigatranu jest prolekiem, który ulega przemianom do aktywnego farmakologicznie dabigatranu. Główną reakcją w metabolizmie dabigatranu jest hydroliza zachodząca przy udziale esteraz. Cytochrom P450 nie uczestniczy w metabolizmie leku.

Dabigatran jest wydalany w 85% w postaci niezmienionej z moczem, natomiast pozostała część dawki zostaje wydalona w żółci z kałem w postaci glukuronianów. Okres półtrwania leku podawanego wielokrotnie wynosi 12-14 h.