Cyklezonid, Ciclesonidum - Zastosowanie, działanie, opis

Cyklezonid jest wskazany w leczeniu przewlekłej astmy oskrzelowej zarówno u młodzieży od dwunastego roku życia, jak i dorosłych. Lek stosuje się w postaci wziewów.

W niektórych krajach cyklezonid jest zarejestrowany jako lek stosowany w sezonowym i całorocznym alergicznym nieżycie nosa, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, skurczu oskrzeli.

Cyklezonid stosuje się zewnętrznie, w postaci wziewów, najlepiej wieczorem. Wykazano, że stosowanie rano też jest skuteczne. Działanie leku pojawia się po 24 godzinach od zastosowania. Zalecana dawka wynosi od 160 mikrogramów do 640 mikrogramów na dobę. W niektórych przypadka dawka 80 mikrogramów raz na dobę może stanowić efektywną dawkę podtrzymującą.

Nie wykazano potrzeby dostosowania dawki cyklezonidu u starszych pacjentów oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

Obecnie brak wystarczających badań dotyczących leczenia dzieci poniżej 12 roku życia.

Nadwrażliwość na cyklezonid.

Podając cyklezonid należy zachować ostrożność u pacjentów z: czynną lub nieaktywną gruźlicą płuc, infekcjami grzybiczymi, wirusowymi lub bakteryjnymi.

Cyklezonid nie jest wskazany w leczeniu w przypadku nagłego nasilenia objawów astmy, a także do łagodzenia napadów astmy, w których niezbędne jest zastosowanie wziewne krótko działającego leku rozszerzającego oskrzela. Pacjent powinien mieć przy sobie lek przeznaczony do stosowania doraźnie, w razie potrzeby. 

Podczas stosowania wziewnie leku istnieje niewielkie ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych, szczególnie podczas stosowania dużych dawek cyklezonidu przez dłuższy czas. Potencjalne działania ogólnoustrojowe to: niewydolność nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma i jaskra oraz rzadko występujące zmiany psychologiczne takie jak wzmożona aktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci). Należy ustalić najmniejszą dawkę podtrzymującą leku umożliwiającą skuteczną kontrolę astmy.

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na lek, z tego względu takich pacjentów należy poddać obserwacji i kontrolować, czy nie pojawiły się ogólnoustrojowe działania niepożądane. 

Po zmianie leczenia doustnymi steroidami na wziewny cyklezonid przez dłuższy czas może utrzymywać się ryzyko zahamowania czynności nadnerczy. Związane z tym objawy mogą utrzymywać się przez pewien czas. Pacjenci z tej grupy wymagają dodatkowych konsultacji w celu określenia czynności nadnerczy przed zaplanowanym zabiegiem chirurgicznym.

Na wypadek sytuacji nagłych i obciążających organizm (nasilenia napadów astmatycznych, zakażeń w obrębie klatki piersiowej, współistniejących chorób, zabiegu chirurgicznego, urazu itp. pacjent powinien mieć przy sobie kartkę z ostrzeżeniem dotyczącym dodatkowego podania steroidów o działaniu ogólnym.

Podczas przechodzenia na wziewny cyklezonid odstawienie steroidu stosowanego doustnie powinno być przeprowadzane stopniowo i pod kontrolą specjalistów. Podczas tego procesu mogą również ujawnić się choroby alergiczne,np. alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa, a także wypryski, które do tej pory były kontrolowane przy użyciu steroidu o działaniu ogólnoustrojowym.

Cyklezonidu nie należy stosować razem z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, rytonawirem lub nelfinawirem).

Ryzyko lub nasilenie podrażnienia przewodu pokarmowego może zwiększyć się, gdy cyklezonid jest stosowany w połączeniu z kwasem eikozapentaenowy (EPA), należącym do kwasów omega-3 i występującym w tłustych rybach, np. łososiu, a także w suplementach zawierających oleje z ryb.

Nie stwierdzono, aby stosowanie leku miało wpływ na obsługę maszyn i prowadzenie pojazdów.

Połączenie cyklezonidu i fenyloalaniny może powodować nasilenie działań niepożądanych.

Stosowanie cyklezonidu zmniejsza skuteczność działania miłorzębu japońskiego.

Stosowanie dziurawca zwyczajnego oraz preparatów go zawierających może zmniejszyć metabolizm cyklezonidu. 

Brakuje odpowiednich badań przeprowadzonych z udziałem kobiet w ciąży.

Badaniach na zwierzętach wykazały, że glikokortykosteroidy wywołują wady rozwojowe, m.in.: rozszczep podniebienia, zniekształcenia rozwojowe kości. Uważa się, że wyniki tych badań na zwierzętach nie mają znaczenia w przypadku ludzi stosujących zalecane dawki. Cyklezonid może być stosowany podczas ciąży jedynie w przypadkach, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. 

Niemowlęta urodzone przez matki, które otrzymywały kortykosteroidy podczas ciąży, należy poddać wnikliwej obserwacji pod kątem niedoczynność nadnerczy.

Brak danych dotyczących karmienia piersią podczas przyjmowania cyklezonidu. Jednakże, biorąc pod uwagę jego właściwości farmakokinetyczne (niską wchłanialność ogólnoustrojową, znaczące wiązanie z białkami osocza, dość dużą masę cząsteczkową oraz dużą objętość dystrybucji), należy przypuszczać, że przenikanie znaczących ilości leku do mleka matki i jego późniejsze wchłanianie przez niemowlę jest mało prawdopodobne.

Cyklezonid oraz jego czynny metabolit des-cyklezonid wykazują znikomą biodostępność po podaniu doustnym (w obu przypadkach jest ona mniejsza niż 1%) z powodu niskiej wchłanialności z przewodu pokarmowego oraz dużego metabolizmu pierwszego przejścia. Dlatego w normalnie stosowanych dawkach w postaci inhalacji bardzo rzadko zdarza się, żeby cyklezonid był wchłaniany doustnie i nie osiąga znaczących stężeń w osoczu.

Dodatkowo, badania dotyczące innych kortykosteroidów stosowanych miejscowo, doustnie lub wziewnie potwierdzają bezpieczeństwo ich stosowania podczas karmienia piersią.

Brak informacji dotyczących wpływu cyklezonidu na płodność u ludzi. Również badania przeprowadzone na samicach i samcach szczurów, gdzie podawano doustnie dawkę stanowiącą dziesięciokrotność maksymalnej dobowej dawki inhalacyjnej dla człowieka ( w przeliczeniu na μg / m2 /dzień) również nie potwierdziły negatywnego wpływu na płodność.

Badania kliniczne wykazały, że podczas stosowania aerozoli inhalacyjnych zawierających cyklezonid w dawkach normalnie stosowanych, działania niepożądane dotyczyły jedynie 5% pacjentów. Działania te nie były uciążliwe dla pacjentów i nie wiązały się z koniecznością przerwania terapii.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych należy zaliczyć: nudności, wymioty, nieprzyjemny smak w ustach, reakcja w miejscu podania oraz suchość w jamie ustnej, a także infekcje grzybicze jamy ustnej, dysfonia (czyli zmiana głosu), kaszel po inhalacji, paradoksalny skurcz oskrzeli, ból głowy, wyprysk i wysypka.

Rzadko występuje: kołatanie serca, ból brzucha, dyspepsja, obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość, nadciśnienie tętnicze.

W badaniach klinicznych nie określono częstotliwości występowania następujących objawów: nadmiernej aktywności psychoruchowej, zaburzeń snu, lęku, depresji, agresji, zmiany w zachowaniu (szczególnie u dzieci).

Natychmiast po przyjęciu leku z cyklezonidem może pojawić się paradoksalny skurcz oskrzeli. Dzieje się tak w przypadku wszystkich substancji leczniczych podawanych drogą wziewną i może być wywołane samą substancją czynną, substancją pomocniczą lub strumieniem aerozolu.

W przypadku stosowania cyklezonidu w dużych dawkach i przez dłuższy czas mogą pojawić się działania ogólnoustrojowe takie jak: zespół Cushinga (charakterystyczna otyłość, szczupłość kończyn, rozstępy, trądzik, hirsutyzm), zespół cushingoidalny, niewydolność nadnerczy, opóźnienie wzrostu u dzieci oraz młodzieży, zmniejszenie gęstości kości, jaskra i zaćma.

W przypadku stosowania przez dłuższy czas cyklezonidu w dawkach większych niż zalecane nie można wykluczyć wystąpienia w pewnym stopniu zahamowania czynności nadnerczy.

Cyklezoid jest agonistą receptora glukokortykoidowego. Agonista jest cząsteczką, która po związaniu z receptorem powoduje jego aktywację i wyzwolenie odpowiedzi biologicznej. Podczas wiązania kompleks kortykoreceptor-ligand przemieszcza się do jądra komórkowego, i wiąże się z elementami odpowiedzi glukokortykoidowej (GRE) w regionie promotorowym genów docelowych. Receptor związany z DNA oddziałuje następnie z podstawowymi czynnikami transkrypcyjnymi, powodując wzrost lub spadek ekspresji określonych genów docelowych, w tym zahamowanie ekspresji interleukiny 2. Cyklezonid  hamuje proces naciekania leukocytów w miejscu zapalenia, zakłóca mediatory odpowiedzi zapalnej oraz tłumi humoralną odpowiedź immunologiczną. Zakłada się, że działanie przeciwzapalne cyklezonidu obejmuje białka hamujące fosfolipazę A2 oraz lipokortyny kontrolujące powstawanie silnych mediatorów zapalenia, do których zaliczamy prostaglandyny i leukotrieny. Cyklezonid zmniejsza reakcję zapalną przez hamowanie rozszerzania się naczyń włosowatych oraz zmniejszanie ich przepuszczalności. Ogranicza gromadzenie się leukocytów polimorfojądrowych oraz makrofagów i zmniejsza uwalnianie kinin wazoaktywnych. 

Wchłanianie leku po podaniu doustnym jest niewielka i stanowi 24,5%. Po podaniu doustnym dostępność biologiczna cyklezonidu i jego czynnego metabolitu des-CIC (desisobutyryl-ciclesonide) jest nieistotna i wynosi mniej niż 1%.

Depozycja leku w płucach u osób zdrowych 52%, a ogólnoustrojowa dostępność biologiczna des-CIC wynosi powyżej 50%. Na podstawie powyższych informacji zrozumiałe staje się, że dawka cyklezonidu połknięta podczas inhalacji nie wpływa na dawkę wchłoniętą ogólnie.

W badaniach, w których zdrowym ochotnikom podano cyklezonid dożylnie, wykazano, że początkowa faza dystrybucji przebiega szybko. Objętość dystrybucji to średnio 2,9 l/kg. Całkowity klirens cyklezonidu z surowicy jest duży (około 2,0 l/h/kg). Jest to wynikiem efektywnego wychwytu leku przez wątrobę. Średnio 99% dawki cyklezonidu jest związana z białkami osocza, natomiast w przypadku czynnego metabolitu des-CIC jest to od 98 do 99%.

Cyklezonid jest pro-lekiem, którego metabolizm zachodzi w nabłonku dróg oddechowych przy udziale estaraz. Powstały biologicznie czynny metabolit des-cyklezonid jest następnie metabolizowany w mikrosomach wątroby ludzkiej głównie do nieaktywnych metabolitów z udziałem izoenzymu CYP3A4. 

Eliminacja cyklezonidu po podaniu doustnym i dożylnym następuje głównie z kałem (67%). Może to wskazywać na to, że wydalanie z żółcią jest główną drogą eliminacji.