Omaweloksolon, Omaveloxolonum - Zastosowanie, działanie, opis

Omaweloksolon znalazł zastosowanie w leczeniu ataksji Friedreicha u pacjentów, którzy ukończyli 16 lat.

Ataksja Friedreicha to rzadka choroba genetyczna, której głównym objawem jest postępująca degeneracja układu nerwowego. Choroba jest spowodowana mutacją w genie FXN, co prowadzi do niedoboru frataksyny, białka istotnego dla funkcjonowania mitochondriów.

Omaweloksolon jest przeznaczony do podania doustnego. Dawka dobowa substancji czynnej jest zależna od stopnia zaawansowania choroby, masy ciała pacjenta oraz jednocześnie przyjmowanych innych leków, z którymi omaweloksolon może wchodzić w interakcje. 

Całkowita dawka dobowa omaweloksolonu wynosi 150 mg substancji czynnej. Lek należy przyjmować godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po jego spożyciu. Nie zaleca się przyjmowania pominiętej dawki. Również w przypadku wymiotów nie należy uzupełniać dawki dobowej o dodatkowe podanie substancji czynnej. 

Schemat dawkowania substancji czynnej w połączeniu z silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu p450 powinien zostać zmodyfikowany zgodnie z zaleceniami producenta. Zmniejszenie dawki omaweloksolonu jest również zalecane w przypadku wystąpienia u pacjenta umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby. 

Zalecane jest aby lek przyjmować w całości. W przypadku pacjentów cierpiących na zaburzenia przełykania przyjęcie omaweloksolonu jest możliwe poprzez otwarcie kapsułki i zmieszanie proszku z przecierem jabłkowym. 

Przeciwwskazaniem do stosowania omaweloksolonu jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną. 

Podczas terapii omaweloksolonem istnieje prawdopodobieństwo spadku masy ciała u pacjenta. Pacjenci powinni być świadomi konieczności regularnej kontroli masy ciała i zgłaszania przypadków istotnej klinicznie redukcji wagi. 

U niektórych pacjentów leczonych omaweloksolonem istnieje ryzyko wzrostu stężenia cholesterolu frakcji LDL (lipoprotein o małej gęstości) oraz spadku stężenia cholesterolu HDL (lipoprotein o dużej gęstości). Przed rozpoczęciem leczenia zalecane jest przeprowadzenie oceny stężenia cholesterolu oraz monitorowania go w trakcie terapii. 

Przed rozpoczęciem terapii omaweloksolonem zalecane jest oznaczenie stężenia peptydu natriuretycznego typu B (BNP). Podczas leczenia istnieje ryzyko wzrostu stężenia peptydu natriuretycznego typu B w osoczu. Brak jednoznacznej korelacji między wzrostem stężenia BNP, a podaniem leku. Istnieje możliwość wzrostu stężenia BNP na skutek współistniejącej choroby serca lub cukrzycy, które również mogą wpływać na stężenie tej substancji w osoczu. W związku z ryzykiem wystąpienia retencji płynów i pogorszenia stopnia niewydolności serca lub wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, podawanie omaweloksolonu należy przerwać na czas kuracji preparatami ograniczającymi retencję płynów. Stężenie BNP należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia i regularnie monitorować podczas trwania terapii omaweloksolonem.

Przyjmowanie omaweloksolonu z lekami będącymi silnymi inhibitorami cytochromu p450 może stanowić zagrożenie dla pacjenta w postaci zwiększenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych podczas terapii. W celu ograniczenia ogólnej ekspozycji organizmu na omaweloksolon należy rozważyć zmniejszenie jego dawki i staranne monitorowanie pacjenta. W przypadku przyjmowania leku z silnymi induktorami cytochromu p450 należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko ograniczenia działania substancji czynnej i zmniejszenia jej stężenia w osoczu pacjenta, co może bezpośrednio wpłynąć na ograniczenie skuteczności terapii. 

U części pacjentów leczonych z wykorzystaniem omaweloksolonu zgłaszano przypadki wzrostu aktywności aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparaginianowej. Po pewnym czasie zaobserwowano normalizację aktywności enzymów wątrobowych. Kurację omaweloksolonem należy przerwać w przypadku wystąpienia pięciokrotnego przekroczenia górnej granicy normy aktywności przeznaczonej dla enzymów wątrobowych. Leczenie należy przerwać również w przypadku gdy aktywność enzymów wątrobowych przekroczy trzykrotnie górną granicę normy w połączeniu z przekroczeniem stężenia bilirubiny w osoczu powyżej dwukrotności górnej granicy normy. Podczas terapii omaweloksolonem zalecane jest monitorowanie aktywności aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparaginianowej przez pierwsze trzy miesiące leczenia. Po upływie 90 dni od rozpoczęcia terapii aktywność wyżej wymienionych enzymów należy oznaczać jeśli wymaga tego stan kliniczny pacjenta. 

Podczas terapii omaweloksolonem nie zaleca się jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego, ze względu na fakt że jest on słabym inhibitorem podjednostki CYP3A4 cytochromu p450 i może on zwiększać ekspozycję organizmu na substancję czynną.

W trakcie terapii nie należy pić wyciągów z ziela dziurawca, który jest induktorem podjednostki CYP3A4 cytochromu p450 w związku z czym może ograniczać skuteczność terapii omaweloksolonem przez zmniejszenie stężenia substancji czynnej w osoczu. 

W trakcie terapii omaweloksolonem istnieje ryzyko wystąpienia zmęczenia, które może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługę maszyn. 

Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo stosowania substancji czynnej u kobiet w ciąży. Stosowanie omaweloksolonu u kobiet ciężarnych nie jest zalecane ze względu na toksyczny wpływ leku na ciężarne zwierzęta, które pod tym kątem badano.

Kobiety przyjmujące omaweloksolon powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii, w jej trakcie oraz 28 dni po jej zakończeniu, przy czym należy zaznaczyć, że omaweloksolon może ograniczać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnej terapii. W związku z czym konieczne jest stosowanie dodatkowej metody antykoncepcyjnej podczas jednoczesnego przyjmowania leku i środków antykoncepcyjnych. 

Omaweloksolon nie powinien być stosowany przez kobiety karmiące. W przypadku badań na zwierzętach, potwierdzono obecność substancji czynnej w mleku karmiących samic, co mogło wywierać toksyczny wpływ na karmione potomstwo. Nie ma możliwości wykluczenia przenikania leku do mleka kobiety karmiącej oraz określenia ryzyka jakie ta sytuacja może nieść dla rozwoju płodu. 

Brak danych dotyczących toksycznego wpływu substancji czynnej na płodność u ludzi lub zwierząt. 

W przypadku przedawkowania substancji czynnej należy rozpocząć leczenie objawów spowodowanych przyjęciem zbyt dużej dawki leku. 

Mechanizm działania substancji czynnej nie został w pełni wyjaśniony. Omaweloksolon pobudza aktywność szlaku jądrowego czynnika transkrypcyjnego pochodzenia erytroidalnego typu 2 (Nrf2) zarówno in vitro, jak i in vivo, u zwierząt i ludzi. Szlak Nrf2 bierze udział w komórkowej odpowiedzi na stres oksydacyjny, a u pacjentów cierpiących na ataksję Friedreicha potwierdzono spadek  stężenia i aktywności czynnika Nrf2.
Omaweloksolon przywraca odpowiednią aktywność oksydoredukcyjną w komórkach pacjentów cierpiących na ataksję Friedreicha. Substancja czynna łączy się z białkiem Keap1, tak połączony kompleks związków zwiększa przenikanie czynnika transkrypcyjnego Nrf2 do wnętrza jądra komórkowego i przepisanie niezbędnych genów. Omaweloksolon zwiększa stężenie czynnika Nrf2, ferrytyny oraz gamma-glutamylotransferazy podczas terapii ograniczając w ten sposób objawy charakterystyczne dla postępu choroby. 

Wchłanianie substancji czynnej na czczo u pacjentów cierpiących na ataksję Friedreicha jest nawet trzykrotnie szybsze niż u zdrowych pacjentów. Maksymalne stężenie leku w osoczu występowało po około siedmiu godzinach od podania leku. Posiłek bogaty w tłuszcze obniżał maksymalne stężenie w osoczu nawet 4.5-krotnie. 

Omaweloksolon występuje w osoczu w postaci połączonej z białkami na poziomie 97%. 

Omaweloksolon jest metabolizowany w wątrobie z wykorzystaniem podjednostki CYP3A4 cytochromu p450. Lek ulega biotransformacji do około 30 nieaktywnych metabolitów. 

Substancja czynna jest wydalana w postaci metabolitów z kałem. Śladowe ilości metabolitów omaweloksolonu zidentyfikowano również w moczu. Okres półtrwania substancji czynnej wynosił średnio około 58 godzin.