Atezolizumab, Atezolizumabum - Zastosowanie, działanie, opis

Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, które znalazło zastosowanie w leczeniu wielu chorób nowotworowych. Lek może być stosowany terapii samodzielnej lub leczenia składającego się z połączenia kilku substancji aktywnie zwalczających nowotwór. Należy pamiętać, że dobór leku przeciwnowotworowego jest procesem skomplikowanym i w niektórych przypadkach należy uwzględnić występujące mutacje EGFR, rearanżacje ALK oraz ekspresję PD-L1 w tkance nowotworowej.

Substancja czynna znalazła zastosowanie w terapii pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym w przypadku osób, u których terapia z wykorzystaniem związków platyny nie była skuteczna lub u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia z wykorzystaniem pochodnych platyny.
W połączeniu z bewacyzumabem, atezolizumab jest rekomendowany do terapii dorosłych chorych z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy nie byli wcześniej poddani terapii przeciwnowotworowej.
Atezolizumab, w połączeniu paklitakselem, jest zalecany w leczeniu dorosłych pacjentek z zaawansowanym nieoperacyjnym potrójnie ujemnym rakiem piersi,  u których ekspresja PD-L1 na komórkach immunologicznych infiltrujących guza wynosi co najmniej 1%. Zgodnie ze wskazaniem pacjentki nie mogą być wcześniej poddane leczeniu z powodu choroby nowotworowej.

Ponadto, substancja czynna jest wykorzystywana w leczeniu nowotworów układu oddechowego, takich jak:

• niedrobnokomórkowy rak płuca we wczesnym stadium;
• niedrobnokomórkowy rak płuca z przerzutami;
• drobnokomórkowy rak płuca.

W przypadku leczenia drobnokomórkowego raka płuca, lek jest stosowany w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem.
W terapii niedrobnokomórkowego raka płuca we wczesnym stadium substancja czynna jest wykorzystywana jako leczenie uzupełniające po całkowitym wycięciu guza i chemioterapii. Lek należy stosować jeśli występuje ryzyko nawrotów oraz gdy w tkance nowotworowej ekspresja PD-L1 wynosi ≥50% na komórkach guza.
Schemat terapii niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami uwzględnia stosowanie innych substancji przeciwnowotworowych, takich jak bewacyzumab, paklitaksel i karboplatyna. W przypadku tej choroby, stosowanie go w monoterapii jest możliwe, gdy ekspresja PD-L1 na komórkach guza jest większa niż 50% lub wynosi powyżej 10% w przypadku komórek immunologicznych naciekających guza. Lek jest zalecany w połączeniu z paklitakselem i karboplatyną gdy u pacjenta nie występuje mutacja EGFR i rearanżacja ALK.

Leczenie z wykorzystaniem atezolizumabu powinno być prowadzone przez lekarza specjalizującego się w terapii chorób nowotworowych. Rekomendowana dawka dobowa substancji czynnej jest zależna od występującej jednostki chorobowej, wieku, masy ciała oraz stanu zdrowia pacjenta. Lek należy podawać w formie powolnego wlewu. Nie zaleca się wykonania szybkiej iniekcji atezolizumabu ze względu na ryzyko działań niepożądanych po podaniu leku.

Zalecana dawka dobowa atezolizumabu wynosi od 840 mg do 1680 mg substancji czynnej. Wielkość dawki jest zależna od częstotliwości podania leku. Schemat dawkowania jest ustalany indywidualnie dla każdego pacjenta i może ulegać zmianom podczas terapii.

Dawka oraz możliwość podania atezolizumabu powinna zostać ustalona w oparciu o stopień ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych. Stopień występowania PD-L1 w tkance nowotworowej powinien zostać ustalony dzięki zastosowaniu zwalidowanej metody oznaczenia np. testu.

Czas trwania leczenia z wykorzystaniem atezolizumabu jest różny. Zwykle terapia wynosi 12 miesięcy, jednak w niektórych przypadkach może zostać skrócona. Do najczęstszych przyczyn zrezygnowania z leczenia atezolizumabem należą:

• brak możliwości opanowania działania toksycznego leku;
• brak korzyści odnoszonych z dalszego leczenia;
• wystąpienie progresji choroby.

W przypadku pominięcia dawki substancji czynnej zalecane jest jej jak najszybsze podanie. Zmniejszanie i modyfikowanie atezolizumabu nie jest zalecane.

Podczas stosowania leku istnieje ryzyko wystąpienia stanowiących zagrożenie dla życia lub zdrowia stanów zapalnych organów wewnętrznych. W przypadku pojawienia się zagrożenia dla zdrowia lub życia pacjenta decyzję o przerwaniu terapii podejmuje lekarz prowadzący opierając ją na intensywności występujących objawów.

Przeciwwskazaniem do stosowania atezolizumabu jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną.

W trakcie podania atezolizumabu istnieje ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z wlewem substancji czynnej. W zależności od stopnia nasilenia efektów ubocznych związanych z podaniem leku należy rozważyć przerwanie podawania leku, zmniejszenie szybkości podania lub rozpoczęcie terapii objawowej.

Większość działań niepożądanych o charakterze immunologicznym, które pojawiały się w trakcie leczenia atezolizumabem, ustępowała po przerwaniu tego leczenia i zastosowaniu kortykosteroidów lub terapii wspomagającej. Zaobserwowano przypadki działań niepożądanych o charakterze immunologicznym, które dotyczyły więcej niż jednego układu narządów wewnętrznych. Zalecane jest zachowanie ostrożności ponieważ działania niepożądane związane z układem immunologicznym mogą wystąpić nawet po ostatniej dawce atezolizumabu.

Podczas leczenia i przed rozpoczęciem terapii atezolizumabem ależy regularnie monitorować pacjentów pod kątem objawów chorób endokrynologicznych oraz kontrolować czynność tarczycy.
W trakcie stosowania atezolizumabu odnotowano przypadki niedoczynności nadnerczy. W przypadku wystąpienia łagodnej niedoczynności, leczenie tymczasowo przerywa się i rozpoczyna terapię sterydami. Wznowienie leczenia jest możliwe po stopniowym odstawieniu leków przeciwzapalnych lub ustabilizowaniu stanu pacjenta. Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem objawów niedoczynności nadnerczy w trakcie leczenia.
Pacjenci, którzy wykazują nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych tarczycy, ale nie wykazują objawów tych zaburzeń, mogą nadal przyjmować atezolizumab. Jednakże, w przypadku wystąpienia objawowej niedoczynności tarczycy, należy natychmiast wstrzymać stosowanie atezolizumabu i w razie potrzeby rozpocząć terapię zastępczą hormonami tarczycy.
W przypadku objawowej nadczynności tarczycy, należy wstrzymać stosowanie atezolizumabu i w razie potrzeby rozpocząć terapię lekiem tyreostatycznym. Leczenie atezolizumabem można wznowić po opanowaniu objawów i uzyskaniu poprawy czynności tarczycy.
W przypadku cukrzycy konieczne jest rozpoczęcie leczenia insuliną. U pacjentów z wysoką hiperglikemią podawanie atezolizumabu należy wstrzymać. Leczenie atezolizumabem można wznowić po ustabilizowaniu poziomu glukozy w osoczu.
Podczas terapii atezolizumabem istnieje ryzyko wystąpienia zapalenia przysadki mózgowej, które może wymagać zastosowania odpowiednio dobranego leczenia kortykosteroidami oraz rozpoczęcia terapii hormonalnej. W przypadku ograniczenia występowania objawów można rozważyć ponowne podanie atezolizumabu.

Podczas stosowania atezolizumabu istnieje ryzyko wystąpienia stanu zapalnego trzustki, o którym może świadczyć wzrost poziomu amylazy i lipazy trzustkowej w osoczu. W zależności od stężenia enzymów trzustkowych podawanie atezolizumabu należy przerwać w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. W przypadku ciężkiego zapalania trzustki może wystąpić potrzeba podania kortykosteroidów. W trakcie podawania atezolizumabu należy monitorować pacjentów pod kątem występowania objawów ostrego zapalenia trzustki.

Podczas badań nad atezolizumabem zaobserwowano, że u niektórych pacjentów doszło do rozwoju zapalenia płuc, a niektórzy pacjenci zmarli z tego powodu. W związku z tym ważne jest, aby dokładnie obserwować pacjentów i zidentyfikować objawy związane z zapaleniem płuc. W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia płuc zaleca się przerwanie leczenia atezolizumabem. Podczas zapalenia płuc o mniejszym stopniu nasilenia należy tymczasowo przerwać podawanie leku i rozpocząć terapię sterydami. Ponowne rozpoczęcie leku jest możliwe gdy leki przeciwzapalne zostaną stopniowo odstawione, a nasilenie objawów ze strony układu oddechowego drastycznie się zmniejszy.

Pacjenci leczeni atezolizumabem doświadczali chorób osierdzia, włączając w to zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy oraz tamponadę serca, które czasami prowadziły do zgonu. Należy systematycznie monitorować pacjentów pod kątem objawów tych chorób. W przypadku potwierdzenia zapalenia osierdzia o niskim stopniu nasilenia zalecane jest przeprowadzenie konsultacji kardiologicznej i rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Cięższy stan pacjenta może wymagać podania kortykosteroidów. W obu przypadkach terapię atezolizumabem należy przerwać.
W przypadku innej grupy pacjentów zgłaszano również przypadki zapalenia mięśnia sercowego, które mogły prowadzić do zgonu pacjenta. Zapalenie mięśnia sercowego może stanowić objaw kliniczny zapalenia mięśni i powinno być właściwie leczone. Po potwierdzeniu występowania zapalenia mięśnia sercowego konieczne jest rozpoczęcie odpowiednio dostosowanej sterydoterapii oraz wykonanie konsultacji kardiologicznej, która wskaże zgodną z wytycznymi procedurę dalszego postępowania.

Podczas stosowania substancji czynnej istnieje ryzyko wystąpienia stanu zapalnego wątroby w tym niektóre, które były zakończone zgonem pacjenta. W trakcie terapii konieczne jest regularne sprawdzanie poziomu aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), a także zaleca się sprawdzenie stężenia bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii atezolizumabem.
W zależności od poziomu aminotransferazy asparaginianowej i aminotransferazy alaninowej przewidziane są procedury dotyczące dalszego podawania substancji czynnej lub przerwania terapii. W przypadku konieczność wdrożenia terapii wspomagającej należy rozważyć podawanie kortykosteroidów w dawkach dostosowanych do pacjenta.

W trakcie badań klinicznych z udziałem atezolizumabu odnotowano przypadki biegunki lub zapalenia jelita grubego. Należy systematycznie monitorować pacjentów pod kątem objawów zapalenia jelita grubego. Leczenie atezolizumabem musi być natychmiast przerwane u pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub zapalenie jelita grubego stanowiąca zagrożenie dla życia. W takcie terapii należy także brać pod uwagę ryzyko powikłań, takich jak perforacja żołądkowo-jelitowa związana z zapaleniem jelita grubego. W przypadku gdy stopień nasilenia działań niepożądanych jest wysoki lub objawy utrzymują się powyżej 5 dni zalecane jest rozpoczęcie terapii z wykorzystaniem kortykosteroidów.

U pacjentów stosujących atezolizumab występowały poważne reakcje skórne o charakterze immunologicznym, takie jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN). Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem takich reakcji i wykluczyć inne ich przyczyny.
W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych zaleca się przerwanie leczenia atezolizumabem. Podczas reakcji skórnych o mniejszym stopniu nasilenia należy tymczasowo przerwać podawanie leku i rozpocząć terapię sterydami. Ponowne rozpoczęcie leku jest możliwe gdy leki przeciwzapalne zostaną stopniowo odstawione, a nasilenie objawów ze strony skóry i błon śluzowych się zmniejszy.

Ze względu na mechanizm działania atezolizumabu, mogą wystąpić inne działania niepożądane o charakterze immunologicznym, takie jak niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Należy dokładnie oceniać wszystkie niepożądane reakcje o podejrzanym podłożu immunologicznym, aby wykluczyć inne możliwe przyczyny. Pacjentów trzeba systematycznie monitorować w celu wykrycia zarówno objawów przedmiotowych, jak i subiektywnych działań niepożądanych o charakterze immunologicznym. W zależności od nasilenia takich działań, leczenie może wymagać modyfikacji terapii oraz stosowania kortykosteroidów zgodnie z klinicznymi wytycznymi

U pacjentów przyjmujących atezolizumab wystąpiły przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH), włączając w to sytuacje zakończone zgonem. W przypadku nietypowych lub długotrwałych objawów zespołu uwalniania cytokin należy rozważyć wystąpienie HLH. Zaleca się monitorowanie pacjentów pod kątem klinicznych objawów HLH. W razie podejrzenia choroby należy natychmiast przerwać przyjmowanie atezolizumabu i skierować pacjenta do specjalisty w celu dokładnej diagnozy i ustalenia odpowiedniego postępowania.

W trakcie badań klinicznych z udziałem atezolizumabu odnotowano przypadki zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu. Leczenie atezolizumabem musi być natychmiast przerwane w przypadku wystąpienia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu o dowolnym stopniu, konieczne jest również rozpoczęcie leczenia dożylnymi kortykosteroidami. Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia mózgu w trakcie terapii atezolizumabem.

W trakcie stosowania atezolizumabu odnotowano przypadki zapalenia mięśni, w tym te, które miały tragiczne skutki. W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia mięśni zaleca się natychmiastowe przerwanie leczenia atezolizumabem. W przypadku łagodniejszego zapalenia mięśni, leczenie tymczasowo przerywa się i rozpoczyna terapię sterydami. Wznowienie leczenia jest możliwe po stopniowym odstawieniu leków przeciwzapalnych i znacznym zmniejszeniu nasilenia objawów układu mięśniowego. Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem objawów zapalenia mięśni. Pacjenci z podejrzeniem zapalenia mięśni powinni również być monitorowani pod kątem objawów zapalenia mięśnia sercowego.

Podanie leku może odpowiadać za wystąpienie neuropatii o podłożu immunologicznym, takich jak zespół miasteniczny, zespół Guillaina-Barrégo. W przypadku wystąpienia wymienionych wyżej schorzeń stosowanie atezolizumabu należy natychmiast przerwać i wdrożyć odpowiednie leczenie.
W przypadku wystąpienia porażenia nerwu twarzowego konieczne jest tymczasowe przerwanie podawania substancji czynnej i rozpoczęcie terapii kortykosteroidami. Zależnie od stopnia nasilenia objawów i czasu i ich trwania należy rozważyć możliwość ponownego podania atezolizumabu.

Podczas badań nad atezolizumabem zaobserwowano, że u niektórych pacjentów doszło do rozwoju zapalenia nerek. W związku z tym konieczne jest, aby dokładnie obserwować pacjentów i zidentyfikować objawy związane z rozwojem stanu zapalnego. W przypadku wystąpienia ciężkiego zapalenia nerek zaleca się przerwanie leczenia atezolizumabem. Podczas zapalenia nerek o mniejszym stopniu nasilenia należy tymczasowo przerwać podawanie leku i rozpocząć terapię sterydami. Ponowne rozpoczęcie leku jest możliwe gdy leki przeciwzapalne zostaną stopniowo odstawione, a nasilenie objawów ze strony układu moczowego ulegną zmniejszeniu.

Substancja czynna może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Po podaniu atezolizumabu istnieje ryzyko wystąpienia u pacjenta zmęczenia i osłabienia. W przypadku pojawienia się tego rodzaju objawów, prowadzenie pojazdów jest możliwe po poprawie samopoczucia.

Stosowanie kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem terapii nie jest zalecane, ponieważ mogą one istotnie obniżyć skuteczność atezolizumabu.

Należy jednak pamiętać, że jednoczesne stosowanie steroidów podczas leczenia atezolizumabem jest dopuszczalne, ponieważ są one wymagane do leczenia niektórych działań niepożądanych charakterystycznych dla leku.

Stosowanie atezolizumabu podczas trwania ciąży nie jest zalecane. Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej w tej grupie pacjentów, a ze względu na mechanizm działania oraz testy przeprowadzone na zwierzętach istnieje ryzyko odrzucenia rozwijającego się płodu. Podanie atezolizumabu podczas ciąży może spowodować uszkodzenie płodu oraz wywołać poronienie.

Atezolizumabu nie powinno stosować się podczas ciąży, w przypadku konieczności podania leku kobiecie ciężarnej decyzja o rozpoczęciu leczenia powinna zostać podjęta po rozmowie z lekarzem. Podczas trwania terapii atezolizumabem istnieje konieczność stosowania przez kobiety w wieku rozrodczym skutecznej metody antykoncepcji.

Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej podczas laktacji.Atezolizumab może przenikać do mleka kobiety karmiącej i wywierać wpływ na dziecko. Stosowanie leku w okresie karmienia piersią jest możliwe jedynie po wcześniejszej analizie stosunku korzyści z leczenia odniesionych przez matkę do ryzyka pojawienia się działań niepożądanych u dziecka.

Substancja czynna może wpływać na płodność u ludzi. Badania przeprowadzone z wykorzystaniem wysokich, wielokrotnych dawek atezolizumabu wykazały przemijający wpływ na cykl menstruacyjny. Brak danych dotyczących wpływu leku na męskie narządy płciowe.

Po dożylnym podaniu atezolizumabu istnieje ryzyko pojawienia się działań niepożądanych o różnej częstotliwości występowania. W trakcie terapii zgłaszano występowanie:

Bardzo często: zakażenia układu moczowego, zmniejszonego apetyt, bólu głowy, kaszlu, duszności, nudności, wymiotów, biegunki, wysypki, świądu, bólu stawów, bólu pleców, gorączki, uczucia zmęczenia, osłabienia;

Często: małopłytkowości, reakcji związanej z wlewem, niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy, hipokaliemii, hiponatremii, hiperglikemii, niedociśnienia tętniczego, zapalenia płuc, niedotlenienia narządów i tkanek, zapalenia nosogardzieli, bólu brzucha, zapalenia jelita grubego, dysfagii, bólu jamy ustnej i gardła, zwiększenia aktywności ALT i AST, zapalenia wątroby, suchości skóry, bólu mięśniowo-szkieletowego, zwiększenia stężenia kreatyniny we krwi, objawów grypopodobnych, dreszczy;

Niezbyt często: cukrzycy, niedoczynności nadnerczy, zespołu Guillaina-Barrégo, zapalenia opon mózgowych, zapalenia mózgu, zapalenia trzustki, pęcherzowego zapalenia skóry, wysypki złuszczającej, rumienia wielopostaciowego, uogólnionego złuszczającego zapalenia skóry, toksycznych zmian skórnych, zespołu Stevensa-Johnsona, reakcji na lek przebiegających z eozynofilią i objawami systemowymi, toksycznej nekrolizy naskórka, zapalenia naczyń skórnych, łuszczycy, zapalenia mięśni, zapalenia nerek;

Rzadko: zapalenia przysadki mózgowej, zespołu miastenicznego, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia mięśnia sercowego;

Z nieznaną częstością: niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego.

Brak informacji dotyczących przedawkowania substancji czynnej. W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki leku i wystąpienia efektów z tym związanych należy rozpocząć leczenie objawowe, które będzie monitorowane.

Atezolizumab to lek należący do grupy immunoglobulin stosowany w leczeniu niektórych rodzajów nowotworów. Działa poprzez blokowanie działania białka PD-L1 (ligand białka programowanej śmierci-1), które jest obecne na powierzchni komórek nowotworowych. Atezolizumab jest przeciwciałem monoklonalnym o zmodyfikowanym regionie Fc, które blokuje oddziaływanie PD-L1 z PD-1, co umożliwia aktywowanie limfocytów T i zwiększenie ich zdolności do atakowania komórek nowotworowych. Kontakt z ligandem oraz białkiem programowalnej śmierci komórki jest możliwy dzięki modyfikacjom regionu Fc atezolizumabu. Mechanizm działania atezolizumabu polega na hamowaniu interakcji między PD-L1 na komórkach nowotworowych a PD-1 (białko programowanej śmierci-1) na limfocytach T. W normalnych warunkach, PD-L1 na komórkach nowotworowych może oddziaływać z PD-1 na limfocytach T, co prowadzi do zahamowania aktywności układu odpornościowego, dzięki dezaktywacji tego połączenia układ odpornościowy może niszczyć istniejące komórki nowotworowe.

Atezolizumab jest podawany w postaci dożylnej infuzji.

Substancja lecznicza nie wchodzi w połączenia z białkami.

Substancja czynna ulega rozkładowi w organizmie, przeciwciała monoklonalne mają budowę białkową i rozkładają się do aminokwasów.

Atezolizumab nie został wykryty w postaci niezmienionej w moczu lub w kale.