Rukaparyb, Rucaparibum - Zastosowanie, działanie, opis

Rukaparyb jest lekiem przeciwnowotworowym należącym do grupy inhibitorów enzymów biorących udział w naprawie DNA i jest wykorzystywany w terapii platynowrażliwych nowotworów złośliwych u dorosłych kobiet. Substancja czynna znalazła zastosowanie w leczeniu podtrzymującym złośliwych nowotworów:

• jajnika pochodzenia nabłonkowego;
• jajowodu;
• otrzewnej, które reagują na leczenie związkami platyny. 

Rukaparyb należy stosować zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, który posiada doświadczenie w ordynacji leków przeciwnowotworowych. Rozpoczęcie terapii rukaparybem powinno nastąpić nie później niż osiem tygodni po zakończeniu chemioterapii z wykorzystaniem pochodnych platyny.
Zwykle zalecana dawka dobowa wynosi 1200 mg substancji czynnej, lek należy przyjmować w dawkach podzielonych do momentu wystąpienia toksycznych efektów działania rukaparybu lub progresji schorzenia.

W przypadku pominięcia dawki lub zwymiotowania leku podczas jego przyjęcia pacjentka stosująca rukaparyb powinna przyjąć dopiero następną dawkę wynikającą ze schematu dawkowania.

Niektóre działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas przyjmowania rukaparybu, można opanować przez redukcję dawki lub zmianę schematu dawkowania. Należy jednak pamiętać, że o zmianach w terapii zawsze decyduje lekarz onkolog.

Rukaparyb można przyjmować z posiłkami lub niezależnie od nich, ważne jest zachowanie 12 godzinnego odstępu między przyjmowanymi dawkami.

Przeciwwskazaniem do stosowania rukaparybu jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną. Leku nie należy również stosować w okresie karmienia piersią. 

Stosowanie rukaparybu w okresie ciąży może grozić poważnymi konsekwencjami dla płodu. Badania na zwierzętach potwierdziły toksyczny wpływ rukaparybu na proces rozwoju narządów oraz utrzymanie zarodka. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym zalecane jest stosowanie pewnej metody antykoncepcji, a przed przyjęciem pierwszej dawki leku wskazane jest wykonanie testu ciążowego.

W trakcie terapii rukaparybem, u niektórych pacjentek występowała silna nadwrażliwość na światło słoneczne. Ze względów bezpieczeństwa pacjentki przyjmujące lek powinny chronić skórę przed promieniami słonecznym. Zalecane jest stosowanie odzieży ochronnej oraz nakrycia głowy. Ponadto, wskazane jest również stosowanie środka przeciwsłonecznego o wskaźniku SPF 50 lub wyższym.

Podczas leczenia rukaparybem odnotowano epizody występowania niedrożności jelit u pacjentek. W przypadku pojawienia się niedrożności należy wykonać odpowiednie badania i jak najszybciej rozpocząć odpowiednie leczenie. U niektórych osób niedrożność jelit mogła przybierać ciężką postać i kończyła się zgonem.
Innymi wpływem leku na układ pokarmowy jest wystąpienie nudności i wymiotów podczas terapii. W celu uniknięcia tego rodzaju działań niepożądanych zalecane jest rozpoczęcie terapii środkami o działaniu przeciwwymiotnym takimi jak aprepitant lub fosaprepitant, deksametazon lub setrony (np. ondansetron). Podczas terapii rukaparybem ważne jest unikanie odwodnienia, które może wystąpić w związku z niekontrolowanymi wymiotami. Z tego powodu terapię przeciwwymiotną można rozpocząć profilaktycznie przed przyjęciem pierwszej dawki leku.

W trakcie leczenia z wykorzystaniem rukaparybu istnieje ryzyko wystąpienia niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Większość przypadków zaburzeń mielosupresji może być kontrolowana poprzez dostosowanie dawki substancji czynnej lub rozpoczęcie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Zaleca się aby kolejna dawka rukaparybu została przyjęta w momencie ustąpienia działań niepożądanych związanych z podaniem ostatniej dawki leku. Konieczne jest wykonywanie regularnych badań krwi, a w przypadku braku poprawy po przerwaniu stosowania rukaparybu konieczne jest skierowanie pacjenta do hematologa. Terapia rukaparybem może być również przyczyną wystąpienia zespołu mielodysplastycznego lub ostrej białaczki szpikowej. Pacjentki, u których istnieje podejrzenie rozwoju jednej z wymienionych jednostek chorobowych powinny zostać skierowane do hematologa w celu potwierdzenia schorzenia. W przypadku rozpoznania jednej z chorób stosowanie rukaparybu należy przerwać. 

Upośledzenie odporności organizmu, które może być przyczyną wystąpienia groźnych dla życia infekcji wirusowych, bakteryjnych lub grzybiczych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Adalimumab (Adalimumab)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Azatiopryna (Azathioprine)	inne leki immunosupresyjne
Certolizumab pegol (Certolizumab pegol)	inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Daratumumab (Daratumumab)	przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
Deferypron (Deferiprone)	antidota - odtrutki i środki chelatujące
Denozumab (Denosumab)	przeciwciała monoklonalne - przeciwosteoporotyczne
Etanercept (Etanercept)	inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Fingolimod (Fingolimod)	inne leki immunosupresyjne
Infliksymab (Infliximab)	inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa - TNF-alfa
Klozapina (Clozapine)	neuroleptyki atypowe
Leflunomid (Leflunomide)	selektywne leki immunosupresyjne
Mianseryna (Mianserin)	substancje przeciwdepresyjne o innym mechanizmie działania
Natalizumab (Natalizumab)	przeciwciała monoklonalne - immunosupresyjne
Roflumilast (Roflumilast)	inhibitory fosfodieasterazy IV - PDE4
Teryflunomid (Teriflunomide)	selektywne leki immunosupresyjne
Tofacytynib (Tofacitinib)	selektywne leki immunosupresyjne

Wzrost ryzyka pojawienia się zaburzeń rytmu serca stanowiących zagrożenie dla zdrowia pacjenta.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Flupentiksol (Flupentixol)	neuroleptyki klasyczne - pochodne tioksantenu
Kabozantynib (Cabozantinib)	inhibitory kinazy białkowej
Leuprorelina (Leuprolide)	gonadoliberyny i analogi
Lewometadon (Levomethadone)	agoniści receptora opioidowego
Metadon (Methadone)	agoniści receptora opioidowego
Nilotynib (Nilotinib)	inhibitory kinazy białkowej
Ondansetron (Ondansetron)	setrony - antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3
Palonosetron (Palonosetron)	setrony - antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3

Ryzyko nasilenia działania pirfenidonu, a także wystąpienia działań niepożądanych związanych z jego stosowaniem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Pirfenidon (Pirfenidone)	inne leki immunosupresyjne

Wzrost ryzyka senności i zawrotów głowy podczas jednoczesnego leczenia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tyzanidyna (Tizanidine)	agoniści receptorów alfa-2 adrenergicznych

Ryzyko nasilania działania rasagiliny, wzrost prawdopodobieństwa pojawienia się ciężkich działań niepożądanych podczas jednoczesnego leczenia.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Rasagilina (Rasagiline)	IMAO - inhibitory monoaminooksydazy

Wzrost ryzyka nasilenia siły działania leków z grupy benzodiazepin i innych leków wpływających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy oraz wystąpienia działań niepożądanych charakterystycznych dla tej grupy leków.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Alprazolam (Alprazolam)	BZD - benzodiazepiny
Diazepam (Diazepam)	BZD - benzodiazepiny
Klonazepam (Clonazepam)	leki przeciwpadaczkowe - analogi GABA
Midazolam (Midazolam)	BZD - benzodiazepiny
Eszopiklon (Eszopiclone)	niebenzodiazepinowe leki nasenne

Zwiększenie siły działania substancji czynnych, wzrost ryzyka pojawienia się działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Alfuzosyna (Alfuzosin)	antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych
Anagrelid (Anagrelide)	inne leki przeciwnowotworowe
Aprepitant (Aprepitant)	antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1
Arypiprazol (Aripiprazol) (Aripiprazole)	neuroleptyki atypowe
Atazanawir (Atazanavir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy
Awanafil (Avanafil)	inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5
Beksaroten (Bexarotene)	inne leki przeciwnowotworowe
Bromokryptyna (Bromocriptine)	agoniści receptorów dopaminowych
Buspiron (Buspirone)	leki przeciwlękowe wpływające na przekaźnictwo serotoninergiczne
Cerytynib (Ceritinib)	inhibitory kinazy białkowej
Cilostazol (Cilostazol)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Docetaksel (Docetaxel)	inne cytostatyki pochodzenia naturalnego
Doksorubicyna (Doxorubicin)	antybiotyki cytostatyczne
Duloksetyna (Duloxetine)	SNRI - inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny, bez działania na receptory
Dutasteryd (Dutasteride)	substancje hamujące aktywność reduktazy testosteronu
Erytromycyna (Erythromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Granisetron (Granisetron)	setrony - antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3
Iwermektyna (Ivermectin)	substancje przeciwpasożytnicze do użytku ogólnego
Klofarabina (Clofarabine)	antymetabolity, analogi puryn
Kwas walproinowy (Valproic acid)	inne leki przeciwpadaczkowe
Kwetiapina (Quetiapine)	neuroleptyki atypowe
Loratadyna (Loratadine)	antagoniści receptorów histaminowych H1 bez działania ośrodkowego
Metotreksat (Methotrexate)	antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)
Montelukast (Montelukast)	antagoniści receptorów leukotrienowych
Oksybutynina (Oxybutynin)	leki stosowane w częstomoczu i w nietrzymaniu moczu
Olanzapina (Olanzapine)	neuroleptyki atypowe
Paklitaksel (Paclitaxel)	taksoidy
Ropinirol (Ropinirole)	agoniści receptorów dopaminowych
Temsyrolimus (Temsirolimus)	inne leki przeciwnowotworowe
Biktegrawir (Bictegravir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy
Albendazol (Albendazole)	substancje przeciwpasożytnicze do użytku ogólnego

Nasilenie działania rukaparybu, wzrost ryzyka pojawienia się działań niepożądanych związanych z jego stosowaniem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Boceprewir (Boceprevir)	inne substancje przeciwwirusowe działające bezpośrednio na wirusy

Wzrost ryzyka działań niepożądanych związanych ze stosowaniem rukaparybu, szczególnie niebezpiecznych dla zdrowia zaburzeń mielosupresyjnych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Gancyklowir (Ganciclovir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Pozakonazol (Posaconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Zwiększenie siły działania steroidów, wzrost ryzyka pojawienia się działań niepożądanych charakterystycznych dla tej grupy leków.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Betametazon (Betamethasone)	glikokortykosteroidy
Budezonid (Budesonide)	glikokortykosteroidy
Deksametazon (Dexamethasone)	glikokortykosteroidy
Fludrokortyzon (Fludrocortisone)	mineralokortykosteroidy
Hydrokortyzon (Hydrocortisone)	glikokortykosteroidy
Metyloprednizolon (Methylprednisolone)	glikokortykosteroidy
Prednizolon (Prednisolone)	glikokortykosteroidy

Nasilenie działania opioidowych leków przeciwbólowych, wzrost ryzyka działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Buprenorfina (Buprenorphine)	substancje o działaniu agonistyczno-antagonistycznym na receptory opioidowe
Dihydrokodeina (Dihydrocodeine)	agoniści receptora opioidowego
Fentanyl (Fentanyl)	agoniści receptora opioidowego

Wzrost siły działania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, zwiększenie częstotliwości występowania działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Celekoksyb (Celecoxibum)	NLPZ hamujące wybiórczo COX-2 - koksyby
Ibuprofen (Ibuprofen)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Indometacyna (Indomethacin)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Kwas mefenamowy (Mefenamic acid)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Paracetamol (Paracetamol (acetaminophen))	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Piroksykam (Piroxicam)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Diklofenak (Diclofenac)	NLPZ hamujące nieswoiście COX-1 i COX-2 oraz paracetamol
Meloksykam (Meloxicam)	inne substancje stosowane w chorobach zwyrodnieniowych stawów i reumatyzmie

Zmniejszenie siły działania rukaparybu, osłabienie efektów terapii przeciwnowotworowej.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny
Enzalutamid (Enzalutamide)	inne leki przeciwnowotworowe
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Prymidon (Primidone)	barbiturany i pochodne
Enkorafenib (Encorafenib)	inhibitory kinazy białkowej

Zwiększenie siły działania sterydowych hormonów płciowych, wzrost ryzyka działań niepożądanych związanych z ich stosowaniem.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Etonogestrel (Etonogestrel)	progestageny
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol)	estrogeny naturalne i syntetyczne
Estradiol (Estradiol)	estrogeny naturalne i syntetyczne

Nasilenie działania przeciwzakrzepowego. Ryzyko wystąpienia krwawień.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Apiksaban (Apixaban)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Rywaroksaban (Rivaroxaban)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Tikagrelor (Ticagrelor)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K

Pokarm bogaty w tłuszcze może wydłużać czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia substancji czynnej w osoczu. Z drugiej strony wysokotłuszczowy posiłek może zwiększać całkowite maksymalne stężenie rukaparybu w osoczu. 

Rukaparyb może w niewielkim stopniu upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów. Substancja czynna może u niektórych pacjentów spowodować zawroty głowy, nudności oraz zmęczenie. Z tego powodu zalecane jest dokonanie wcześniejszej oceny reakcji pacjentki na podanie leku. 

Rukaparybu nie należy stosować w ciąży. Przed przyjęciem pierwszej dawki leku zalecane jest wykonanie testu ciążowego. Substancja lecznicza, ze względu na swój mechanizm działania, może spowodować wystąpienie poważnych wad rozwojowych płodu. Stosowanie rukaparybu w okresie ciąży jest możliwe jedynie w przypadku gdy stan pacjentki wymaga podania konkretnie tej substancji czynnej. 

Karmienie piersią jest przeciwwskazane w okresie przyjmowania rukaparybu. Brak informacji odnośnie przenikania substancji czynnej do mleka kobiecego, jednak doświadczenia kliniczne sugerują możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dziecka karmionego mlekiem matki przyjmującej rukaparyb. Karmienie piersią można rozpocząć dwa tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki leku. 

Badania na zwierzętach potwierdziły wpływ substancji czynnej na proces reprodukcji u badanych osobników. Przyjęcie leku mogło być odpowiedzialne za zwiększenie częstości występowania poronień. Mechanizm działania rukaparybu może być jedną z przyczyn jego szkodliwego wpływu na płodność u ludzi. 

Rukaparyb jest inhibitorem enzymów, które biorą udział w procesie naprawy DNA komórek. Substancja czynna hamuje aktywność enzymów PARP-1, PARP-2 i PARP-3, a także blokuje powstawanie kompleksów PARP-DNA. Opisane właściwości powodują aktywację mechanizmów odpowiedzialnych za wystąpienie zaprogramowanej śmierci komórki. 

Rukaparyb charakteryzuje się zwiększoną skutecznością w przypadku nowotworów związanych z występowaniem mutacji genów BRCA. Wysoka aktywność przeciwnowotworowa jest związana z zablokowaniem dwóch szlaków naprawy nici DNA w tym przypadku, co pozwala na szybsze ograniczenie wzrostu wielkości guza. 

Rukaparyb umiarkowanie dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Przyjęcie leku w towarzystwie posiłku bogatego w tłuszcze może zwiększać maksymalne stężenie rukaparybu w osoczu ale opóźnia moment jego wystąpienia. Wpływ pokarmu na wchłanianie leku nie został uznany za istotny klinicznie. 

Około 70% podanej dawki występuje w osoczu w postaci połączonej z białkami. 

Substancja lecznicza jest metabolizowana w wątrobie z udziałem cytochromu p450. Rukaparyb ulega reakcjom utlenienia, N-demetylacji, N-metylacji, N-formylacji i glukuronidacji w wyniku których powstają słabiej działające aktywne farmakologicznie metabolity. 

Średni okres półtrwania rukaparybu wynosi 25.9 godzin. Metabolity rukaparybu są w większości wydalane z kałem oraz znacznie w mniejszym stopniu z moczem.