Tazobaktam, Tazobactamum - Zastosowanie, działanie, opis

Tazobaktam został wprowadzony jako substancja występująca w połączeniu z innymi antybiotykami o silniejszym działaniu – piperacyliną oraz ceftolozanem. Tazobaktam w połączeniu z innymi antybiotykami znalazł zastosowanie w leczeniu:

• powikłanych infekcji w obrębie jamy brzusznej;
• zakażeń skóry i tkanek miękkich;
• odmiedniczkowego zapalenia nerek.
• powikłanych infekcji dróg moczowych;
• szpitalnych zapaleń płuc, w tym również zakażeń wymagających stosowania respiratora.

Tazobaktam zwykle nie jest stosowany jako samodzielna substancja lecznicza, a jego dawka jest zależna od drugiej podawanej substancji czynnej.

W przypadku osób dorosłych stosowanie leku w połączeniu z piperacyliną lub ceftolozanem zakłada wykorzystanie dawki wynoszącej od 1.5 g do 3 g tazobaktamu na dobę w dawkach podzielonych. Lek jest podawany w postaci infuzji dożylnej która powinna trwać od 30 do 60 minut. a całkowita długość leczenia wynosi zwykle od 5 do 14 dni.

Podczas stosowania leku w grupie pediatrycznej zalecana dawka dobowa wynosi od 36 mg do 40 mg tazobaktanu na kilogram masy ciała dziecka, lek należy podawać w dawkach podzielonych zgodnie z zaleceniami lekarza.

W przypadku umiarkowanej lub ciężkiej postaci niewydolności nerek dawka leku musi zostać dostosowana do wartości klirensu nerkowego.

Przeciwwskazaniem do stosowania tazobaktamu jest wystąpienie nadwrażliwości na tę substancję czynną w przeszłości. Ze względu na stosowanie leku w połączeniu z innymi antybiotykami, przeciwwskazane jest również podanie połączeń tazobaktamu z piperacyliną lub ceftolozanem osobom, które w przeszłości miały nadwrażliwość na którykolwiek antybiotyk z grupy cefalosporyn lub antybiotyków β-laktamowych.

Podczas stosowania tazobaktamu z piperacyliną lub ceftolozanem istnieje ryzyko wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości, która w niektórych sytuacjach kończyła się zgonem pacjenta. W grupie ryzyka znajdują się osoby uczulone na wiele czynników alergizujących. Szczególnie zagrożeni są pacjenci, u których w przeszłości występowała nadwrażliwość na antybiotyki β-laktamowe lub penicyliny. W przypadku wystąpienia wstrząsu anafilaktycznego konieczne może być podanie adrenaliny, przerwanie stosowania antybiotyku i podjęcie innych niezbędnych czynności ratunkowych.

Przed rozpoczęciem leczenia tazobaktamem skoniugowanym z piperacyliną lub ceftolozanem konieczne jest rozważenie zasadności stosowania omawianej kuracji ze względu na ryzyko pojawienia się zjawiska oporności u niektórych bakterii. Wystąpienie opornych szczepów bakterii może odpowiadać za długotrwające i ciężkie do wyleczenia infekcje.

Pojawienie się ciężkiej i trudnej do opanowania biegunki może być skutkiem rzekomobłoniastego stanu zapalnego jelit, które stanowi zagrożenie dla życia pacjenta. Objawy mogą wystąpić już po zakończeniu podawania leku.

W przypadku wystąpienia wysypki w odpowiedzi na podanie leku, konieczne jest obserwowanie jej przebiegu. Tazobaktam w połączeniu z piperacyliną lub ceftalozanem może spowodować wystąpienie groźnego dla pacjenta zespołu Stevensa-Johnsona lub zespółu Lyella. Zaostrzenie przebiegu wysypki lub pogorszenie jej wyglądu powinno być przesłanką do odstawienia leku.

Niektóre antybiotyki β-laktamowe w połączeniu z tazobaktamem zmieniały parametry krzepnięcia krwi, takie jak czas krzepnięcia lub czas protrombinowy. W przypadku wystąpienia krwawienia zalecane jest przerwanie leczenia i rozpoczęcie odpowiedniego postępowania.
Podczas stosowania leku zgłaszano również przypadki neutropenii oraz leukopenii, w związku z tym zaleca się wykonanie kontroli czynności krwiotwórczej podczas leczenia.

Pacjenci przyjmujące leki obniżające stężenie potasu w osoczu, ze względu na ryzyko wystąpienia hipokaliemii powinni być poddawani regularnej kontroli elektrolitów podczas terapii.

U niektórych pacjentów zgłaszano przypadki limfohistiocytozy hemofagocytarnej podczas stosowania leku. Limfohistiocytoza hemofagocytarna jest zaburzeniem czynności układu immunologicznego, objawiającego się często nasilonymi stanami zapalnymi, cytopenią, gorączką, wysokim stężeniem ferrytyny i triglicerydów w osoczu oraz hemofagocytozą i hepatosplenomegalią. W przypadku pojawienia niektórych z tych objawów konieczne jest rozpoczęcie odpowiedniej diagnostyki.

Badania czynności nerek wykazały, że tazobaktam w połączeniu z piperacyliną może być odpowiedzialny za spowolnienie procesu regeneracji nerek. Podczas podawania leku pacjentom z niewydolnością nerek zalecane jest zachowanie szczególnej ostrożności, a podanie leku w połączeniu z wankomycyną zwiększa ryzyko uszkodzenia nerek.

Po podaniu tazobaktamu z piperacyliną lub ceftalozanem istnieje ryzyko wystąpienia zawrotów głowy, które mogą utrudniać prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn.

Tazobaktam w połączeniu z piperacyliną lub ceftalozanem może być odpowiedzialny za fałszywie dodatnie wyniki nieenzymatycznych oznaczeń glukozy. W celu uniknięcia tej interakcji zaleca się wykorzystanie enzymatycznych metod oznaczania. Ponadto, bezpośredni test Coombsa oraz testy Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus również mogą dawać fałszywie dodatnie wyniki. Wiele chemicznych testów służących do oznaczania białka w moczu również może być źródłem fałszywie dodatnich wyników podczas stosowania tazobaktamu.

Substancja czynna przechodzi przez łożysko, a badania na zwierzętach udowodniły wpływ połączeń tazobaktamu z innymi antybiotykami na rozwój płodu. Lek może być stosowany jedynie w przypadku gdy korzyść z zastosowania substancji czynnej dla matki przewyższa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, które mogą wystąpić u rozwijającego się płodu.

Stosowanie leku podczas karmienia piersią jest możliwe jedynie po starannym rozważeniu stosunku korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka a ryzyka wystąpienia działań niepożądanych podczas jednoczesnego karmienia i przyjmowania tazobaktamu. Lek został dopuszczony do stosowania u małych dzieci, jednak decyzja odnośnie wykorzystania go w terapii kobiety karmiącej należy do lekarza.

Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność u badanych osobników.

Tazobaktam w połączeniu z innymi antybiotykami beta-laktamowymi może spowodować wystąpienie działań niepożądanych o różnej częstotliwości występowania. W przypadku podania dożylnego mogą wystąpić:

• bardzo częste biegunki;
• często epizody bezsenności. ból głowy, zmniejszenie stężenia albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, zakażenie drożdżakowe, małopłytkowość, gorączka, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, niestrawność, nudności, niedokrwistość, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT, świąd, wymioty, ból brzucha, podwyższone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi, dodatni odczyn Coombs'a;
• niezbyt często zapalenie żył, ból mięśni, hipotonia (niedociśnienie) ortostatyczna, dreszcze, rumień wielopostaciowy,  zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, hipokaliemia, zaburzenia stężenia glukozy we krwi, wysypka plamisto-grudkowa, ból stawów, uderzenia gorąca, zakrzepowe zapalenie żył, napady drgawkowe, wydłużenie czasu protrombinowego;
• rzadko zespół lyella – toksyczna nekroliza naskórka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, rzekomobłoniaste zapalenie jelit, agranulocytoza, krwawienie z nosa;
• zaburzenia o nieznanej częstotliwości takie jak: eozynofilia,  eozynofilia, żółtaczka; wstrząs anafilaktyczny, niewydolność nerek,  ostra uogólniona osutka krostkowa, majaczenie, wstrząs anafilaktoidalny, plamica, pęcherzowe zapalenie skóry,  neutropenia, wzrost aktywności gamma-glutanylotransferazy, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi, reakcja anafilaktyczna, wydłużony czas krwawienia, kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, Uogólnione złuszczające zapalenie skóry, niedokrwistość hemolityczna, pancytopenia, reakcja anafilaktoidalna .

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki piperacyliny połączonej z tazobaktamem zgłaszano biegunkę, wymioty oraz nudności. Dożylne podanie wysokich dawek może spowodować wystąpienie drgawek lub nadpobudliwości nerwowo-mięśniowej.

Tazobaktam jest inhibitorem β-laktamaz, które są enzymami bakteryjnymi odpowiedzialnym za degradację cząsteczek antybiotyków β-laktamowych. Enzymy te, powodują hydrolizę wiązania β-laktamowego powodując rozpad cząsteczki leku. β-laktamazy są cząsteczkami, które ze względu na swoją budowę wykazują podobieństwo do cząsteczek transpeptydaz będących punktem uchwytu antybiotyków β-laktamowych. Podobieństwo pomiędzy cząsteczkami jest przyczyną szybkiego łączenia się β-laktamów z enzymem, który powoduje ich unieczynnienie.

Tazobaktam ma budowę zbliżoną do antybiotyków β-laktamowych i łączy się on nieodwracalnie z β-laktamazmi, hamując ich wpływ na cząsteczkę leku. Tazobaktam jest skuteczny głównie przeciwko β-laktamazom z grup OHIO-1, SHV-1 i TEM, ale może również hamować inne beta-laktamazy. Działanie tazobaktamu pozwala na rozszerzenie spektrum niektórych antybiotyków β-laktamowych o wiele gatunków bakterii gram-ujemnych.

Lek po podaniu dożylnym natychmiast osiąga maksymalne stężenie w osoczu. Dobrze przenika do płuc, kości oraz żółci.

Tazobaktam występuje w osoczu w postaci sprzężonej z białkami na poziomie około 30%.

Metabolizm tazobaktamu polega na hydrolizie pierścienia β-laktamowego. W wyniku reakcji powstaje cząsteczka nieaktywnego metabolitu.

Około 80% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Pozostała część jest wydalana w postaci nieaktywnego metabolitu.