Awakopan, Avacopanum - Zastosowanie, działanie, opis

Substancja czynna znalazła zastosowanie jako jeden z elementów terapii dwóch schorzeń:

• ciężkiej, czynnej ziarniniakowatości przebiegającej z zapaleniem naczyń;
• mikroskopowego zapalenia naczyń.

Awakopan jest najczęściej stosowany w połączeniu z cyklofosfamidem lub rytuksymabem.

Leczenie awakopanem powinno być prowadzone przez wykwalifikowany personel, posiadający doświadczenie w terapii ciężkiej ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń lub mikroskopowego zapalenia naczyń. 

Terapia awakopanem jest terapią skojarzoną z innymi substancjami leczniczymi, a schemat dokładnego dawkowania jest zależny od wykorzystanego połączenia. Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących.

Podczas terapii wykorzystującej awakopan, zalecana dawka dobowa substancji czynnej wynosi 60 mg. Dawka powinna być przyjmowana w schemacie ustalonym przez lekarza prowadzącego.

Podczas terapii skojarzonej wykorzystywane są zwykle połączenia z glikokortykosteroidami, cyklofosfamidem oraz rytuksymabem. Ponadto, w niektórych przypadkach terapia wymaga również zastosowania azatiopryny i mykofenolanu mofetylu.

W trakcie przyjmowania awakopanu zaleca się monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych. W przypadku, gdy aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AST) znacznie przekracza dopuszczalne normy leczenie należy przerwać. Podjęcie próby ponownego leczenia jest możliwe gdy działania niepożądane ze strony wątroby miną.

Awakopan jest przeznaczony do stosowania doustnego, lek należy przyjmować razem z posiłkiem. 

W przypadku pominięcia dawki leku jej przyjęcie jest możliwie jeśli do następnej zaplanowanej dawki nie pozostało więcej niż trzy godziny. W innymi przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki.

Stosowanie awakopanu jest przeciwwskazane w przypadku wystąpienia nadwrażliwości na tę substancję czynną.

Podczas trwania terapii skojarzonej, której elementem był awakopan, istnieje ryzyko wystąpienia u pacjentów ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby. Efekty uboczne terapii są obserwowane jako znaczne podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu oraz wzrostu stężenia bilirubiny całkowitej we krwi.
Przed rozpoczęciem leczenia awakopanem należy wykonać oznaczenie poziomu aktywności aminotransferaz wątrobowych oraz stężenia bilirubiny całkowitej.
Rozpoczęcie terapii u pacjentów wykazujących objawy ciężkich schorzeń wątroby nie jest zalecane. Podczas przyjmowania awakopanu zaleca się regularne monitorowanie czynności wątroby.

Podczas leczenia awakopanem zalecane jest monitorowanie liczby białych krwinek. Nie należy rozpoczynać terapii w przypadku, gdy liczba białych krwinek znajduje się poniżej 3500/μl. Do innych czynników, które mogą ograniczyć przyjmowanie leku należy liczba limfocytów przyjmująca wartość poniżej 500/μl lub oraz liczba neutrofilów poniżej 1500/μl.
Pacjentów otrzymujących awakopan należy poinstruować, aby natychmiast raportowali wszelkie objawy infekcji, nieoczekiwane siniaki, krwawienie oraz inne symptomy wskazujące na nieprawidłowe funkcjonowanie szpiku kostnego.

Podczas terapii awakopanem zgłaszano przypadki występowania ciężkich infekcji.
Stosowanie awakopanu u pacjentów z wywiadem obciążonym gruźlicą, zakażeniami wirusem zapalenia wątroby typu B, wirusem zapalenia wątroby typu C lub zakażeniami wirusem HIV powinno przebiegać z zachowaniem zasad szczególnej ostrożności, ponieważ lek nie był badany u pacjentów cierpiących na te schorzenia.

Bezpieczeństwo szczepień żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu awakopanem nie było badane. Optymalny czas na podanie szczepień to moment przed rozpoczęciem terapii awakopanem lub w okresie utajonym choroby.

W ramach programu klinicznego dotyczącego awakopanu nie stwierdzono żadnego przypadku zakażenia Neisseria meningitidis. Niemniej jednak, pacjenci leczeni z powodu zapalenia naczyń związanego z ANCA powinni być monitorowani zgodnie ze standardowymi praktykami w celu wykrycia zarówno przedmiotowych, jak i podmiotowych objawów zakażenia Neisseria.

W przypadku pacjentów otrzymujących awakopan odnotowano zgłaszanie obrzęku naczynioruchowego. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy takie jak obrzęk twarzy, warg lub języka, ucisk w gardle lub trudności w oddychaniu, pacjenci powinni poinformować lekarza. W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zatrzymać stosowanie awakopanu.

Awakopan nie powinien być stosowany jednocześnie z silnymi induktorami enzymów CYP3A4, takimi jak karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna i ziele dziurawca. Pacjenci, u których przewiduje się długotrwałe stosowanie tych leków, nie powinni być leczeni z wykorzystaniem tej substancji czynnej.

Jeśli konieczne jest krótkotrwałe jednoczesne podawanie tych substancji u pacjenta już przyjmującego awakopan, pacjenta należy dokładnie monitorować pod kątem ewentualnego nawrotu aktywności choroby.

Ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych może wzrastać w przypadku stosowania preparatów medycznych o właściwościach immunomodulujących. Aktualnie dostępne dane kliniczne są ograniczone.

Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane w postaci chorób serca u pacjentów leczonych awakopanem. Zastosowanie schematu leczenia, który obejmuje stosowanie cyklofosfamidu, a następnie azatiopryny, może zwiększać ryzyko wystąpienia chorób serca.

Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, u dorosłych pacjentów, którzy są leczeni awakopanem, zaleca się podjęcie profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jirovecii.

Posiłek bogaty w tłuszcze może wydłużać czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku w osoczu, bez wpływu na samą wartość maksymalnego stężenia awakopanu.

Substancja czynna nie wywiera wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.

Awakopanu nie należy przyjmować w połączeniu z sokiem grejpfrutowym, ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia substancji czynnej w osoczu i wystąpienia działań niepożądanych.

Wyciągi z ziela dziurawca mogą osłabiać działanie substancji czynnej i zwiększać ryzyko niepowodzenia terapii. 

Badania potwierdziły toksyczny wpływ na proces rozmnażania u zwierząt. Ze względu na brak dowodów potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej u kobiet ciężarnych, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym wskazane jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji podczas terapii.

Brak informacji potwierdzających bezpieczeństwo substancji czynnej w okresie laktacji. Awakopan prawdopodobnie przenika do pokarmu kobiety karmiącej, ponieważ był wykrywany w osoczu zwierząt karmionych mlekiem samic przyjmujących preparat.
W przypadku konieczności rozpoczęcia terapii u kobiety karmiącej należy starannie rozważyć stosunek korzyści odniesionych z leczenia przez matkę do ryzyka pojawienia się działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku u karmionego dziecka.

Brak informacji dotyczącej szkodliwego wpływu na płodność u ludzi.

Brak informacji o charakterystycznych objawach występujących podczas przedawkowania awakopanu.

Mechanizm działania awakopanu polega na zablokowaniu ludzkiego receptora dopełniacza 5a. Receptor dopełniacza 5a bierze udział w powstawaniu i modulacji reakcji zapalnej w organizmie. Blokada miejsca aktywnego na powierzchni receptora uniemożliwia połączenie cząsteczki anafilatoksyny C5a z jej miejscem wiążącym.
Anafilatoksyna C5a jest odpowiedzialna za uwalnianie znacznych ilości cytokin oraz przyleganie neutrofili do nabłonka małych naczyń krwionośnych objętych stanem zapalnym. Anafilatoksyna C5a charakteryzuje się wysoką aktywnością ze względu na swój wydłużony okres półtrwania, przez co jest jedną z głównych substancji determinujących rozwój procesu zapalnego podczas mikroskopowego zapalenia naczyń oraz ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń.

Po przyjęciu preparatu maksymalne stężenie w osoczu występowało zwykle po około dwóch godzinach. 

Połknięcie kapsułek zawierających awakopon w towarzystwie bogatego w tłuszcze posiłku wydłuża czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. 

Substancja czynna, oraz jej aktywny farmakologicznie metabolit, występuje w osoczu w połączeniu z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną na poziomie 99.9%. 

Awakopan ulega w wątrobie mechanizmowi pierwszego przejścia. W wyniku aktywności podjednostki CYP3A4 cytochromu p450 substancja lecznicza ulega biotransformacji do farmakologicznie czynnej monohydroksylowanej pochodnej awakopanu. 

Awakopan jest eliminowany poprzez biotransformację cząsteczki leku do metabolitów, które następnie są wydalane z moczem oraz z kałem.