Baloxavir marboxil, Baloxaviri marboxilum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania baloksawiru marboksilu jest leczenie niepowikłanej postaci grypy u osób dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej 12 miesiąca życia. Ponadto lek może być zażyty w ramach profilaktyki poekspozycyjnej u dzieci powyżej 1 roku życia, młodzieży i dorosłych po kontakcie z osobą chorą na grypę (lub którą podejrzewa się, że ma ona grypę).

Leczenie baloksawirem marboksilu jest wskazane przed upływem 48 godzin od wystąpienia objawów grypy. Aby zapobiec rozwojowi choroby po kontakcie z osobą zarażoną, należy przyjąć pojedynczą dawkę leku jak najszybciej, również przed upływem 48 godzin. 

Baloksawir marboksil jest dostępny na rynku w postaci tabletek i granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej.

Ze względu na mechanizm działania leku, zasadne jest jego zażycie przed upływem 48 godzin od wystąpienia objawów. W ramach profilaktyki substancje leczniczą podaje się nie później niż 48 godzin po kontakcie z osobą zarażoną, bądź którą podejrzewa się, że ma ona grypę.

Postać granulatu jest przeznaczona dla dzieci i osób dorosłych, które mają problem z połykaniem tabletek.

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest masy ciała pacjenta.

• osoby powyżej 80 kg: 80 mg baloksawiru marboksilu w pojedynczej dawce;
• osoby w przedziale wagowym ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg baloksawiru marboksilu w pojedynczej dawce;

Dawkowanie doustnego granulatu:

• pacjenci poniżej 20 kg: 2 mg/kg masy ciała, przyjmowane jako pojedyncza dawka;
• osoby w przedziale wagowym ≥ 20 kg - < 80 kg: 40 mg (20 ml), przyjmowane jako pojedyncza dawka;
• osoby powyżej 80 kg: 80 mg (40 ml), przyjmowane jako pojedyncza dawka;

Bak jest badań dotyczących stosowania substancji leczniczej u niemowląt poniżej 1 roku życia, a także osób cierpiących na ciężkie zaburzenia pracy wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha).

Podczas przyjmowania baloksawiru marboksilu nie należy jednocześnie zażywać suplementów diety zawierających kationy wielowartościowe (żelazo, cynk, wapń, selen lub magnez), leków zobojętniających stosowanych w terapii refluksu oraz produktów mlecznych.

Lek należy popijać wodą. Można go zażywać niezależnie od posiłków.

Zawiesinę leku należy przygotować bezpośrednio przed podaniem. Ze względu na brak środka konserwującego, podanie zawiesiny musi nastąpić najpóźniej przed upływem 10 godzin po jej przygotowaniu. 

Przeciwwskazaniem do stosowania baloksawiru marboksilu jest nadwrażliwość na substancję leczniczą.

Nie zbadano wpływu baloksawiru marboksilu na skuteczność szczepionki przeciwko wirusowi grypy m.in. donosowej żywej atenuowanej szczepionki przeciw grypie LAIV. Jednoczesne podanie leku może hamować replikację wirusa LAIV i zmniejszać skuteczność szczepienia.

Nie zbadano również wpływu leku na inaktywowane szczepionki przeciwko wirusowi grypy. 

Ze względu na zmniejszenie wchłaniania i hamowanie skuteczności terapeutycznej baloksawiru marboksilu, nie należy przyjmować jednocześnie opisywanej substancji leczniczej oraz środków zobojętniających sok żołądkowy, leków przeczyszczających oraz preparatów witaminowo - mineralnych zawierających wielowartościowe kationy (magnez, wapń, selen, cynk, żelazo).

Lek zawierający baloksawir marboksil może być przyjmowany niezależnie od posiłku. Pokarm zmniejsza wchłanianie opisywanej substancji leczniczej, ale jest to interakcja klinicznie nieistotna i nie wpływa na jej skuteczność.

Badania farmakokinetyki baloksawiru marboksilu pokazują, że przyjmowanie substancji łącznie z produktami mlecznymi będącymi źródłem kationów wapniowych zmniejsza jej wchłanianie na skutek tworzenia chelatów. Baloksawir marboksil tworzy związki chelatowe również z jonami magnezu, glinu, żelaza, selenu i cynku. Z tego względu leku nie należy przyjmować z napojami, pokarmami i suplementami diety wzbogaconymi o te wielowartościowe kationy.

W jednym z doświadczeń wykazano, że pokarm wpływa na wartość C_max  i AUC baloksawiru marboksilu zmniejszając je odpowiednio o o 48% i 36% w momencie zażywania leku podczas posiłku. T_max nie uległ zmianie. Jednocześnie zmiana parametrów farmakokinetycznych nie wpłynęła na kliniczną skuteczność baloksawiru marboksilu.

Baloksawir marboksil nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych. 

Baloksawir marboksil może zmniejszyć skuteczność szczepionek m.in. żywej szczepionki zawierającej adenowirus typu 7, szczepionki Anthrax (szczepionka amerykańska przeciwko wąglikowi), szczepionki BCG (przeciwko gruźlicy), szczepionki przeciwko różyczce, żywej szczepionki na dur brzuszny, szczepionki żywej/atenuowanej przeciwko ospie Varicella zoster, szczepionki przeciwko żółtej gorączce.

Lek może zmniejszyć skuteczność terapeutyczną żywych antygenów m.in. antygenu szczepu Vibrio cholerae CVD 103-HgR, antygenu connaught podszczepu Bacillus Calmette-Guerin,  antygenu rosyjskiego BCG-I podszczepu Bacillus Calmette-Guerin, antygenu ludzkiego adenowirusa serotypu 4 szczepu cl-68578.

Baloksawir marboksil może wpływać na wyniki prób wątrobowych zwiększając stężenie aminotransferazy alaninowej ALT i aminotransferazy asparaginianowej AST.

Baloksawir marboksil przenika przez łożysko. Brak jest badań klinicznych, które mogłyby określić bezpieczeństwo stosowania leku przez kobiety ciężarne. 

Przeprowadzone badania baloksawiru marboksilu na zwierzętach nie wykazały toksyczności substancji wobec zarodków i płodów. Nie odnotowano również właściwości teratogennych leku. Zwierzęta otrzymały wysokie dawki baloksawiru marboksilu odpowiadające 5-krotnej ekspozycji ogólnoustrojowej AUC u człowieka (szczury) i 7-krotnej ekspozycji ogólnoustrojowej u człowieka (króliki), jaka ma miejsce po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi. 

Dawka 1000 mg/kg mc/dobę u królików (odpowiada to 14-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC_0-24hr) spowodowała zmiany w szkielecie płodów (żebro szyjne) i była toksyczna dla matki. Zmiany w szkielecie były przyczyną poronień. 

Według klasyfikacji TGA lek jest podporządkowany do grupy B₃. Są to substancje, które były zażywane tylko przez ograniczoną liczbę kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym, bez obserwowania zwiększenia częstości wad rozwojowych lub innych bezpośrednich lub pośrednich szkodliwych skutków dla płodu ludzkiego. Jednocześnie w badaniach na zwierzętach uwidoczniono zwiększone występowanie uszkodzeń płodu.

Klasyfikacja FDA określająca bezpieczeństwo stosowania leków w ciąży nie obejmuje baloksawiru marboksilu. 

Ze względów bezpieczeństwa sugeruje się unikania zażywania leku w czasie ciąży. Jednocześnie wiadomo, że grypa u kobiet ciężarnych może mieć cięższy przebieg i wiązać się z wystąpieniem powikłań.  

W doświadczeniach na szczurach wykazano że baloksawir marboksil i jego metabolity przenikały do mleka samic.

Brak jest badań bezpieczeństwa stosowania baloksawiru marboksilu przez kobiety karmiące piersią. Należy rozważyć stosunek korzyści zastosowania substancji leczniczej u matki i potencjalne niebezpieczeństwo dla dziecka (szczególnie w przypadku noworodków i wcześniaków).

Baloksawir marboksil w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (ponad 90%), stąd podejrzewa się, że jego przenikanie do mleka jest niewielkie. 

W badaniach na szczurach laboratoryjnych baloksawir marboksil nie wykazywał wpływu na płodność. Zwierzęta otrzymywały lek doustnie, w dawce odpowiadającej 5-razowej ekspozycji u ludzi na podstawie AUC_0-24hr.

Nie określono wpływu baloksawiru marboksilu na płodność ludzi. 

Istnieją ograniczone dane na temat przedawkowania leku. Nie opisano do tej pory objawów przyjęcia zbyt dużej dawki baloksawiru marboksilu.

Wartość dawki LD₅₀ dla baloksawiru marboksilu w badaniu na szczurach laboratoryjnych wyniosła >2000 mg/kg.

Aktywność przeciwwirusowa baloksawiru marboksilu polega na hamowaniu procesów replikacji wirusa grypy przez aktywny metabolit leku- baloksawir. Baloksawir powstaje na drodze hydroksylacji związku macierzystego, przy udziale enzymów z grupy esteraz w obrębie nabłonka jelit, w hepatocytach oraz we krwi. Hamuje on w sposób wybiórczy jedno z białek tworzących kompleks polimerazy RNA, a mianowicie białko PA (polimeraza kwaśnego białka), nie oddziałując jednak na białko PB1 i PB2 (odpowiednio zasadowe białko polimerazy 1 i zasadowe białko polimerazy 2). Lek działa na enzym endonukleazę zależną od struktur kap (cap-dependent endonuclease, CEN). Zahamowanie białka CEN prowadzi do zakłócenia procesów transkrypcji, replikacji genów i ostatecznie blokuje inicjację syntezy mRNA wirusa w komórce zarażonej wirusem grypy. 

Baloksawir charakteryzował się IC50 na poziomie 1,4 do 3,1 nM dla wirusów grypy typu A oraz 4,5 do 8,9 nM dla wirusów grypy typu B w teście z kwaśną endonukleazą polimerazy. 

Przeprowadzone badanie farmakokinetyki baloksawiru marboksilu pozwoliło na określenie parametrów dotyczących adsorpcji leku po podaniu doustnym pojedynczej dawki wynoszącej 40 mg lub 80 mg.

Dorośli i młodzież powyżej 12 roku życia: 

• dawka 40 mg: AUC= 5520 ng x godz./ml, C_max= 68,9 ng/ml
• dawka 80 mg: AUC= 6930 ng x godz./ml, C_max= 82,5 ng/ml

Czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego T_max oszacowano na 4 godziny.

Dzieci i młodzież w wieku od 5 do 12 lat (waga poniżej 20 kg):

• dawka 2 mg/kg mc: AUC_inf= 5830 ng x godz./ml, C_max= 148 ng/ml

Dzieci i młodzież w wieku od 5 do 12 lat (waga równa 20 kg lub powyżej 20 kg):

• dawka 40 mg: AUC_inf = 4360 ng x godz./ml, C_max = 81,1 ng/ml

Czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego T_max w badanej grupie pediatrycznej wynosił między 3,5 a 4,5 godziny.

Baloksawir marboksil to prolek, który po wchłonięciu zostaje przekształcony do aktywnego farmakologicznie baloksawiru. Hydroliza cząsteczek substancji leczniczych odbywa się w obrębie przewodu pokarmowego (komórki nabłonkowe jelit), w wątrobie i krwi. Stężenie związku macierzystego w surowicy jest bardzo niskie, często poniżej granicy wykrywalności (<0,100 ng/ml).

Do tej pory nie określono biodostępności bezwzględnej baloksawiru po podaniu doustnym leku. 

Pozorna objętość dystrybucji baloksawiru marboksilu dla pacjentów rasy kaukaskiej wyniosła 1180 litrów, natomiast dla Japończyków- 647 litrów (doustne podanie pojedynczej dawki leku).

Baloksawir (aktywny metabolit leku) silnie wiąże się z białkami surowicy krwi (przede wszystkim z albuminami) w 92,9-93,9%.

Przemiany metaboliczne baloksawiru zachodzą głównie przy udziale UDP-glukuronylotransferazy UGT1A3 na skutek których powstaje postać sprzężona z kwasem glukuronowym. Koniungaty te są wydzielane następnie do żółci. W kolejnym etapie glukuronidy są metabolizowane przez izoenzymy mikrosomalne CYP3A4 w wyniku czego tworzą się sulfotlenki.

Główną drogą eliminacji baloksawiru jest jego wydalanie wraz z kałem (około 80,1%). Doświadczalnie ustalono że w kale znajduje się około 48,7% leku w postaci związku macierzystego. Pozostała część jest wydalana wraz z moczem (ok.14,7%). W postaci niezmienionej z organizmu jest eliminowane przez nerki około 3% substancji leczniczej.

Klirens baloksawiru marboksilu oszacowano na 10,3 l/godzinę.

Okres półtrwania substancji w końcowej fazie eliminacji T_1/2 wynosi 79,1 godziny dla osoby dorosłej, 50,3 godziny dla młodzieży oraz 29,4 godziny dla dzieci (pojedyncza dawka doustna, uczestnicy doświadczenia to przedstawiciele rasy kaukaskiej).