Bosentan, Bosentanum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania bosentanu jest tętnicze nadciśnienie płucne (III klasa czynnościowa). PAH (pulmonary arterial hypertension) jest to choroba polegająca na wzroście ciśnienia i oporu naczyniowego w obrębie naczyń płucnych, co może doprowadzić do niewydolności prawej komory mięśnia sercowego i zgonu pacjenta. W przypadku tętniczego nadciśnienia płucnego bezpośrednią przyczyną choroby jest uszkodzenie łożyska naczyniowego. Objawami są uczucie duszności, zmniejsza się również tolerancja wysiłku pacjentów. Bosentan poprawia wydolność pacjentów i zmniejsza tempo rozwoju choroby.

Bosentan to lek stosowany w przypadku pierwotnego tętniczego nadciśnienia płucnego, nadciśnienia płucnego o charakterze wtórnym wynikające z twardziny układowej bez znaczących śródmiąższowych zmian płucnych oraz PAH przebiegającym z wrodzonym przeciekiem tętniczo-żylnym i zespołem Eisenmengera.

Bosentan ordynuje się także w celu zmniejszenia liczby owrzodzeń palców w przebiegu twardziny układowej.

Bosentan jest stosowany doustnie w postaci tabletek powlekanych lub zawiesiny. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku,  chorób towarzyszących.

W terapii tętniczego nadciśnienia płucnego leczenie bosentanem rozpoczyna się od mniejszych dawek aż do uzyskania odpowiedzi klinicznej. Zwykle stosowana dawka dobowa dla osób dorosłych wynosi 250 mg substancji leczniczej.

W przypadku dzieci i młodzieży zwykle stosowana dawka bosentanu w terapii PAH wynosi 2 mg/kg masy ciała rano i wieczorem.

Nie ma konieczności modyfikowania dawkowania leku u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia), a także w przypadku zaburzeń czynności nerek i wątroby (stopień łagodny zaburzeń wątroby, klasa A w skali Childa-Pugha).

Bosentanu nie mogą stosować pacjenci nadwrażliwi na tę substancję leczniczą. Lek jest przeciwwskazany w przypadku występowania zaburzeń czynności wątroby klasy B oraz C w klasyfikacji Childa-Pugha. Nie można rozpoczynać terapii bosentanem jeśli stężenie  aminotransferaz wątrobowych trzykrotnie przekracza górną granicę normy. Bosentanu nie mogą zażywać pacjentki w wieku rozrodczym nie stosujące metod antykoncepcyjnych oraz kobiety w ciąży.

Bosentan jest lekiem o udowodnionych właściwościach hepatotoksycznych. Z tego względu przed rozpoczęciem podawania leku wskazany jest pomiar parametrów wątrobowych (stężenie aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej w surowicy krwi). Badanie ALAT oraz ASPAT należy powtarzać co miesiąc w trakcie zażywania bosentanu i 2 tygodnie po każdym zwiększeniu dawki substancji leczniczej. Pacjenci powinni być świadomi objawów które mogą świadczyć o uszkodzeniu wątroby. Są to  zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, ból brzucha) którym towarzyszy żółtaczka i nietypowa senność/zmęczenie. Mogą pojawić się także objawy grypopodobne.

Bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii bosentanem oraz podczas pierwszych czterech miesięcy zażywania leku (częstotliwość co 30 dni) należy oznaczać poziom hemoglobiny. Bosentan może powodować niedokrwistość, głównie w początkowej fazie leczenia. Po upływie 4 miesięcy terapii badanie poziomu hemoglobiny zalecane jest co kwartał.

Bosentan może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Podczas terapii lekiem konieczne jest wykonywanie co miesiąc testu ciążowego i stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży (np. prezerwatyw). Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały teratogenne działanie bosentanu.

Bosentan może zmniejszać skuteczność leków przeciwretrowirusowych stosowanych w terapii HIV. Wykazano także zwiększone ryzyko niedociśnienia i hepatotoksyczności u tych pacjentów. Zalecana jest szczególna ostrożność.

W przypadku pacjentów z niewydolnością lewej komory serca i tętniczym nadciśnieniem płucnym terapię bosentanem można poprzedzić podawaniem leków moczopędnych co zapobiega zastojowi płynów w organizmie.

Przeciwwskazana jest jednoczesna terapia cyklosporyną A i bosentanem. Leki te są inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych i sumuje się hepatotoksyczne oddziaływanie tych substancji leczniczych.

Nie zaleca się łączenia bosentanu i glibenklamidu, flukonazolu oraz  ryfampicyny.

Przeciwwskazana jest jednoczesna terapia bosentanem i cyklosporyną. 

Pokarm nie wpływa na proces wchłaniania bosentanu po podaniu doustnym. Lek można zażywać niezależnie od posiłków.

Alkohol spowalnia przemiany metaboliczne bosentanu prowadząc do nasilenia działań niepożądanych leku.

Brak jest badań określających wpływ bosentanu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów. Lek może obniżać ciśnienie krwi co skutkuje występowaniem zawrotów głowy, zaburzeń widzenia i omdleń.

Lek wpływa na wyniki badań wątrobowych podnosząc stężenie parametrów czynności wątroby (ALAT, ASPAT).

Bosentan obniża stężenie hemoglobiny we krwi.

Miłorząb japoński Ginko biloba oraz medyczna marihuana spowalniają przemiany metaboliczne bosentanu.

Bosentan należy do kategorii X według klasyfikacji FDA (Food and Drug Administration) określającej bezpieczeństwo stosowania leków przez kobiety ciężarne. Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem terapii bosentanem konieczne jest wykluczenie ciąży, a w trakcie leczenia wskazane jest comiesięczne wykonywanie testu ciążowego. Bosentan poprzez wywoływanie interakcji z lekami hormonalnymi może zmniejszać ich skuteczność. Kobiety w wieku rozrodczym stosujące hormonalną antykoncepcję powinny zastosować dodatkowe metody zabezpieczające przed ciążą. Badania na zwierzętach laboratoryjnych wykazały występowanie wad rozwojowych płodów przy stężeniach leku odpowiadających 1,5 krotnemu stężeniu bosentanu uzyskiwanemu u ludzi. Wady rozwojowe dotyczyły twarzoczaszki oraz naczyń krwionośnych. Bosentan działa również embriotoksycznie.

Bosentan należy do kategorii L4 według klasyfikacji prof. Hyle'a (lek potencjalnie niebezpieczny). Brak jest badań dotyczących przenikania leku i jego metabolitów do mleka kobiet dlatego nie zaleca się terapii bosentanem podczas laktacji.

Bosentan wpływa negatywnie na proces spermatogenezy (tworzenia plemników) u mężczyzn. Zbadano że terapia lekiem zmniejsza ilość plemników w spermie o ponad 40% w porównaniu do ich zawartości sprzed leczenia. Nie wykluczony jest  szkodliwy wpływ leku na płodność dzieci płci męskiej.

Przyjęcie zbyt dużej dawki leku powoduje  zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty), spadek ciśnienia tętniczego krwi, niedociśnienie, zamazane widzenie, zawroty głowy i pocenie się.

Mechanizm działania bosentanu wynika z blokowania receptorów dla neurohormonu- endoteliny. Endotelina jest czynnikiem silnie zwężającym naczynia krwionośne, indukuje procesy zapalne i sprzyja niekorzystnym zmianom w obrębie mięśnia sercowego (włóknienie tkanek, rozrost tkanek).  Udowodniono że pacjenci cierpiący na tętnicze nadciśnienie płucne posiadają zwiększone stężenie endoteliny w obrębie osocza i tkanki płucnej. Bosentan w sposób specyficzny i kompetycyjny blokuje łączenie się cząsteczek endoteliny z receptorami ETA  i ETB. Receptory ETA znajdują się głównie w miocytach serca i mięśniówce naczyń krwionośnych, natomiast receptory ETB w śródbłonku i mięśniówce naczyń krwionośnych. Bosentan charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów ETA. Efektem przyjmowania bosentanu jest spadek oporu naczyniowego i zmniejszenie pojemności minutowej serca.

Biodostępność bosentanu po podaniu doustnym szacowana jest na około 50%. Czas potrzebny do osiągnięcia maksymalnego stężenia leku we krwi wynosi od 3 do 5 godzin.

Objętość dystrybucji dla bosentanu oszacowano na około 18 litrów. Lek wiąże się głównie z albuminami osocza. Stopień wiązania bosentanu z białkami wynosi 98%. Lek nie przenika do czerwonych krwinek. Stan stacjonarny osiągany jest po około 3-5 dniach.

Metabolizm bosentanu przebiega w wątrobie przy udziale enzymów mikrosomalnych cytochromu P450 CYP2C9 i CYP3A4 oraz najprawdopodobniej CYP2C19. Biotransformacja leku prowadzi do powstania trzech metabolitów. Jeden z nich, określany symbolem Ro 48-5033 wykazuje aktywność farmakologiczną. Zaburzenia czynności wątroby zwiększają ekspozycję organizmu na aktywny metabolit bosentanu. Jest on wydzielany głównie do żółci, gdzie znajduje się w postaci niezmienionej.

Okres półtrwania bosentanu w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,4 godziny. Lek jest wydalany razem z żółcią, jedynie niewielka ilość bosentanu ulega eliminacji wraz z moczem (ok. 3% dawki). Klirens leku dla pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wynosi 4 l/godz.