Boceprewir, Boceprevir - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do leczenia boceprewirem było przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C, wywoływane przez wirus o genotypie 1, stosowany był w połączeniu z rybawiryną oraz peginterferonem alfa, u osób, u których występuje skompensowana choroba wątroby, która była wcześniej nieleczona lub wcześniejsza terapia okazała się niepowodzeniem.

Zwykle stosowana dawka dobowa boceprewiru jest zależna od postępu choroby, jednostki chorobowej oraz skojarzenia z innymi preparatami stosowanymi podczas leczenia. Czas trwania terapii oraz schemat leczenia zależne jest od odpowiedzi klinicznej za zastosowaną terapię. Leczenie za pomocą tego preparatu powinno odbywać się i być kontrolowane przez lekarza specjalistę, który ma doświadczenie w leczeniu tego typu zakażeń.

Boceprewir podawany jest drogą doustną podczas posiłku.  Zwykle stosowana dawka dobowa to 2400 mg.

Przeciwwskazaniami do stosowania boceprewiru jest nadwrażliwość na zastosowaną substancją czynną, autoimmunologiczne zapalenie wątroby oraz ciąża.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terapii z boceprewirem wraz z skojarzeniem z peginterferonem alfa i rybawiryną, ze względu na pojawiające się często niepokojące dolegliwości do których należą: niedokrwistość, neutropenia oraz pancytopenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać stosowne badania oraz monitorować stan pacjenta podczas pełnej terapii.

Stosowanie substancji czynnej w skojarzeniu powodowało często występowanie reakcji nadwrażliwości, które przejawiały się ciężkim przebiegiem tj. obrzęk naczynioruchowy czy też pokrzywka.

Pacjenci przyjmujący jednocześnie preparat z boceprewirem powinni zachować ostrożność podczas przyjmowania medykamentów z substancją czynną drospirenon z towarzyszącą chorobą, które predysponuje do wystąpienia hiperkaliemii lub u osób, które stosują preparaty moczopędne zaliczane do leków oszczędzających potas. W takim wypadku należało by stosować alternatywne produkty antykoncepcyjne.

Podczas stosowania boceprewiru należy monitorować i kontrolować określone parametry oraz czynniki krwi. Ważne są testy ciążowe, biochemiczne oraz hematologiczne, o których dokładnie powinien poinformować lekarz prowadzący.

Boceprewir nie powinien być stosowany w monoterapii, ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo zwiększonej oporności na wirusa HCV.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których występuje ryzyko wydłużenia odstępu QT, w szczególności przy hipokaliemii oraz wrodzonych długim odstępem tego odcinka.

Przeciwwskazaniem do stosowania boceprewiru jest jednoczesne leczenie się za pomocą preparatów, które zawierają w swoim składzie substancje, które metabolizowane są za pomocą cytochromu CYP3A4 oraz CYP3A5, a także produkty lecznicze, które podczas wysokiego stężenie osoczowego są zależne z ciężkim lub zagrażającym życiu zdarzeniem. Do takich substancji należą np. pochodne sporyszu, inhibitory kinazy tyrozynowej, symwastatyna, alfuzosyna.

Przeciwwskazaniem do stosowania substancji czynnej są silne induktory cytochromu CYP3A4 (np. karbamazepina, ryfampicyna) oraz antagoniści adrenoreceptora α-1 (np. doksazosyna, tamsulozyna).

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może powodować zwiększenie działania przeciwzakrzepowego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dabigatran (Dabigatran)	leki przeciwzakrzepowe-inhibitory trombiny
Worapaksar (Vorapaksar)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może generować działania niepożądane takie jak występowanie braku apetytu, drażliwości, bezsenności albo senności, zawrotów głowy, pobudzenia, depresji, podwójnego widzenia, bólów brzucha, zaparć, niestrawności, gorączki, obrzęków, zmęczenia, wysypki, biegunki, zaburzeń pamięci, uwagi oraz mowy. Spowodowane jest to nasileniem działania substancji czynnej zonisamid.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Zonisamid (Zonisamide)	inne leki przeciwpadaczkowe

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może osłabić działanie przeciwwirusowe obydwu substancji.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Typranawir (Tipranavir)	inhibitory proteazy HIV

Jednoczesne stosowanie może powodować zwiększenie działania substancji stosowanej równolegle, co może generować działania niepożądane.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Alfuzosyna (Alfuzosin)	antagoniści receptorów alfa-1 adrenergicznych
Apiksaban (Apixaban)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Arypiprazol (Aripiprazol) (Aripiprazole)	neuroleptyki atypowe
Atorwastatyna (Atorvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Cerytynib (Ceritinib)	inhibitory kinazy białkowej
Cilostazol (Cilostazol)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny
Digoksyna (Digoxin)	glikozydy nasercowe
Dihydroergotamina (Dihydroergotamine)	inne substancje przeciwmigrenowe
Eliglustat (Eliglustat)	VARIA / INNE
Etosuksymid (Ethosuximide)	leki przeciwpadaczkowe - blokery kanałów wapniowych
Flutikazon (Fluticasone)	glikokortykosteroidy
Guanfacyna (Guanfacine)	agoniści receptorów alfa-2 adrenergicznych
Idarubicyna (Idarubicin)	antybiotyki cytostatyczne
Lerkanidypina (Lercanidipine)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na naczynia krwionośne
Loperamid (Loperamide)	leki przeciwbiegunkowe
Lurazydon (Lurasidone)	neuroleptyki atypowe
Pomalidomid (Pomalidomide)	inne leki immunosupresyjne
Ponatynib (Ponatinib)	inhibitory kinazy białkowej
Rylpiwiryna (Rilpivirine)	nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Solifenacyna (Solifenacin)	leki stosowane w częstomoczu i w nietrzymaniu moczu
Syrolimus (Sirolimus)	selektywne leki immunosupresyjne
Tadalafil (Tadalafil)	inhibitory fosfodieasterazy V - PDE5
Takrolimus (Tacrolimus)	inhibitory kalcyneuryny
Trazodon (Trazodone)	SARI - selektyne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, dodatkowo blokujące receptor dla serotoniny
Tynidazol (Tinidazole)	przeciwbakteryjne pochodne imidazolu
Winorelbina (Vinorelbine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
Netupitant (Netupitant)	antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może powodować wystapienie niebezpiecznych zaburzeń w rytmie serca.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Lewometadon (Levomethadone)	agoniści receptora opioidowego
Metadon (Methadone)	agoniści receptora opioidowego

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może powodować zmniejszenie działania substancji stosowanej równolegle.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Chlormadinon (Chlormadinone)	progesteron i gestageny
Dienogest (Dienogest)	progestageny
Etynyloestradiol (Ethinylestradiol)	estrogeny naturalne i syntetyczne
Medroksyprogesteron (Medroxyprogesterone)	progestageny
Prednizon (Prednisone)	glikokortykosteroidy
Progesteron (Progesterone)	progesteron i gestageny
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może powodować zwiększenie działania zolpidemu, w szczególności niebezpieczne jest zbyt duże działanie nasenne zastosowanego preparatu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Zolpidem (Zolpidem)	niebenzodiazepinowe leki nasenne

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może powodować zwiększenie działanie alprazolamu oraz wydłużać jego działanie. Do niepokojących objawów należą depresja, zaburzenia mowy, zawroty oraz bóle głowy, suchość w jamie ustnej, nudności, zaparcia, drażliwość oraz zmęczenie.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Alprazolam (Alprazolam)	BZD - benzodiazepiny

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może zmniejszać działanie przeciwwirusowe substancji macierzystej, co powoduje osłabienie skuteczności terapii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może generować działania niepożądane takie jak zaburzenia w rytmie serca, spore obniżenie ciśnienia krwi, a nawet drgawki.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Propafenon (Propafenone)	leki przeciwarytmiczne - klasa I

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może powodować zwiększenie działania winkrystyny, co objawia się zmniejszeniem ilości erytrocytów, leukocytów oraz trombocytów, co zwiększa ryzyko wystąpienia zmniejszonej krzepliwości krwi, anemii, a także zmniejszenia działania układu immunologicznego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Winkrystyna (Vincristine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi

Jednoczesne stosowanie obydwu substancji czynnych może powodować zmniejszenie działania przeciwwirusowego substancji macierzystej.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Beksaroten (Bexarotene)	inne leki przeciwnowotworowe

Stosowanie boceprewiru może generować działania niepożądane, które mogą bezpośrednio wpływać na zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych oraz obsługi maszyn. Należą do nich m.in. zmęczenie, duszność, bóle oraz zawroty głowy.

Boceprewir jest przeciwwskazany w ciąży.

Badania na zwierzętach potwierdzają, że boceprewir, a także jego metabolity mają zdolność do przenikania do mleka samic. Brak jest badań klinicznych na ludziach. Lekarz prowadzący na podstawie korzyści do ryzyka, ocenia czy należy przerwać karmienie piersią czy też leczenie za pomocą tej substancji.

Brak badań klinicznych przeprowadzonych u ludzi. Badania wykonywane na zwierzętach pokazały, że zastosowana substancja czynna może mieć wpływ na komórki Sertoliego, a co za tym idzie na płodność. Jednak negatywny wpływ wykryto tylko u szczurów.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane po przedawkowaniu substancji to niedokrwistość, zmęczenie, bóle głowy, nudności oraz zaburzenia smaku.

Boceprewir należy do substancji, które bezpośrednio działają na wirusy, który stosowany jest w skojarzeniu z rybawiryną oraz peginterferonem alfa. Mechanizm działania polega na wiązaniu się substancji czynnej z seryną, w sposób odwracalny, kowalencyjny, w aktywnym miejscu NS3 proteazy HCV. Substancja czynna inhibuję replikację wirusa poprzez α-ketoamid w komórkach, które są zainfekowane przez wirus HCV. Substancja macierzysta zaliczana jest do inhibitorów proteazy wirusa HCV NS3.

Czas, po którym obserwowane było osiągniecie stężenia maksymalnego po doustnym podaniu boceprewiru to 2 godziny. Produkt leczniczy nie kumulował się w sposób znaczny. Osiągniecie stanu nasycenia substancji czynnej osiągane było po około 1 dniu po doustnym przyjmowaniu tej substancji w dawkowaniu trzy razy w ciągu doby. Przyjmowanie preparatu wraz z jedzeniem powodowało zwiększenie dostępności biologicznej około 65%.

Wiązanie się substancji czynnej wraz z białkami osocza wynosi około 75% po przyjęciu jednorazowej dawki. Podczas nasycenia boceprewirem pozorna objętość dystrybucji wynosi mniej więcej 772 litry. Produkt leczniczy składa się z dwóch diastereomerów, które występują w równych częściach. W osoczu w stanie stacjonarnym stosunek ten się zmienia i wynosi mniej więcej 2:1, z korzyścią dla diastereomeru, który wykazuje aktywność farmakologiczną.

Przeprowadzone badania pokazują, że metabolizm boceprewiru przebiega głównie przez szlak, w którym bierze udział aldoketoreduktaza, co powoduje zredukowanie metabolitów ketonowych, do postaci nieaktywnej. Substancja czynna metabolizowana jest także za pomocą cytochromu CYP3A4 oraz CYP3A5, ale w mniejszej skali.

Całkowity klirens substancji czynnej wynosi mniej więcej 161 litrów na godzinę. Okres półtrwania wynosi 3,4 godziny. Główną drogą eliminacji jest wątroba. Wydalanie substancji macierzystej oraz jej metabolitów z kałem wynosi 79%, natomiast z moczem 9%. Natomiast wydalanie samego boceprewiru wyniosło 8% dla wydalanie substancji z kałem oraz 3% wraz z moczem.