Afilbercept, Afliberceptum - Zastosowanie, działanie, opis

Aflibercept jest stosowany w leczeniu postaci neowaskularnej zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem. Innym wskazaniem do stosowania afliberceptu w połączeniu z irynotekanem/5-fluorouracylem/kwasem folinowym jest rak jelita grubego i odbytnicy z przerzutami u osób dorosłych, u których wcześniej zastosowana terapia oksaliplatyną okazała się nieskuteczna. 

Aflibercept stosuje się dożylnie oraz w podaniu do ciała szklistego.

Podanie do ciała szklistego 
Aflibercept przeznaczony jest do podania do ciała szklistego w warunkach aseptycznych przez doświadczonego lekarza.
Dawka zwykle stosowana u osób dorosłych to 2 mg, podana raz w miesiącu (dotyczy 3 pierwszych dawek). Częstotliwość podawania kolejnych dawek należy ustalać indywidualnie w oparciu o aktywność choroby (ocena ostrości wzroku i parametrów anatomicznych).
Brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia. 

Podanie dożylne
Aflibercept podaje się dożylnie w infuzji trwającej 1 h.
Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od masy ciała, nasilenia objawów progresji choroby, wystąpienia objawów toksyczności itp.
Zalecana dawka afliberceptu w jednym cyklu leczenia u osób dorosłych wynosi 4 mg/kg masy ciała.
Aflibercept nie jest wskazany do podawania dożylnego dzieciom i młodzieży poniżej 18 roku życia.

Przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na aflibercept, zdiagnozowanie lub podejrzenie zakażenia oka lub jego okolic, a także czynne ciężkie zapalenie wnętrza gałki ocznej.
Przeciwwskazane jest podawanie do ciała szklistego roztworu afliberceptu, który przeznaczony jest do podania dożylnego ze względu na jego właściwości hiperosmotyczne.

Przy podawaniu afliberceptu pacjentowi należy zapisać numer serii podawanego preparatu w celu możliwości jego identyfikacji.
Po podaniu afliberceptu należy monitorować pacjenta, czy nie doszło do wzrostu ciśnienia śródgałkowego. Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów z niekontrolowaną jaskrą. Leku nie należy podawać w przypadku ciśnienia śródgałkowego  ≥30 mmHg.
Pacjentów należy uprzedzić, aby zgłaszali objawy wskazujące na zapalenie wnętrza gałki ocznej i zapalenie śródgałkowe (ból, zaczerwienienie, światłowstręt).
Odnotowano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych po podaniu afliberceptu do ciała szklistego, włącznie z krwotokami niedotyczącymi oczu i tętniczymi incydentami zakrzepowo-zatorowymi.
Brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności podawania afliberceptu do obu oczu jednocześnie.
Stosowanie afliberceptu wiąże się z ryzykiem wystąpienia rozległego i (lub) wysokiego odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki.
Wskazaniem do przerwania stosowania leku jest przedarciowe odwarstwienie siatkówki i otwory w plamce 3. i 4. stopnia.
Wstrzymanie leczenia powinno nastąpić w przypadku pogorszenia ostrości widzenia o ≥30 liter w porównaniu z ostatnią oceną i w sytuacji, gdy doszło do przerwania ciągłości siatkówki lub krwotoku podsiatkówkowego, a także w okresie 28 dni przed lub po operacji wewnątrzgałkowej.
Stosowanie afliberceptu dożylnie wiąże się z koniecznością oznaczania parametrów morfologicznych krwi. Terapii może towarzyszyć małopłytkowość i powikłania neutropeniczne, dlatego wskazane jest oznaczanie liczby płytek krwi i neutrofilii przed rozpoczęciem terapii i przed rozpoczęciem kolejnego cyklu podawania leku. Wymagana jest liczba płytek krwi ≥75 x 10⁹ /l oraz liczba neutrofilii ≥1,5 x 10⁹ /l.
Pacjentów należy monitorować pod kątem perforacji przewodu pokarmowego, która może doprowadzić do śmierci. Potwierdzenie perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego wskazuje na konieczność zaprzestania podawania leku.
W trakcie terapii afliberceptem należy zapewnić kontrolę ciśnienia tętniczego ze względu na ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego stopnia 3.-4. W przypadku nadciśnienia tętniczego konieczne jest dążenie do uzyskania prawidłowych wartości ciśnienia poprzez zastosowanie odpowiednich leków. Jeżeli kontrola ciśnienia nie jest wystarczająco skuteczna należy przerwać stosowanie afliberceptu. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci ze współistniejącymi chorobami układu krążenia. Należy uwzględnić ryzyko ​​​​​​tworzenia tętniaka i (lub) rozwarstwienia tętnicy.
Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów niewydolności serca i zmniejszenia frakcji wyrzutowej. Potwierdzenie tych zaburzeń wymaga przerwania terapii afliberceptem.
Podanie leku dożylnie wiąże się z ryzykiem żylnych i tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (np. udar mózgu, dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna itd.). Należy zachować szczególną ostrożność wśród pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi 3. lub mniejszego stopnia. W przypadku stopnia 4. stosowanie leku jest przeciwwskazane.
Wskazaniem do przerwania terapii jest potwierdzenie białkomoczu  ≥2 gramów/24 godziny, zespołu nerczycowego lub mikroangiopatii zakrzepowej.
Wśród objawów, które wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania afliberceptu wyróżnia się uporczywe biegunki. U osób w podeszłym wieku istnieje zwiększone ryzyko osłabienia, utraty masy ciała i odwodnienia, dlatego zwłaszcza w tej grupie pacjentów należy zadbać o odpowiednie nawodnienie i stosowanie leków przeciwbiegunkowych.
U pacjentów mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości, również pomimo włączenia profilaktyki kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi. Wśród objawów nadwrażliwości wyróżnia się wysypkę, zaczerwienienie twarzy, świąd, pokrzywkę, w cięższych przypadkach skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk naczynioworuchowy i anafilaksję.
Aflibercept może spowodować zaburzenie gojenia ran, dlatego zaleca się, aby nie podawać leku w okresie 4 tygodni poprzedzających zabieg chirurgiczny, aż do momentu całkowitego zagojenia rany.
Odnotowano przypadki rozwoju martwicy kości szczęki. Dotyczyło to zwłaszcza pacjentów leczonych jednocześnie bisfosfonianami podawanymi dożylnie. Zaleca się unikanie zabiegów stomatologicznych w okresie leczenia afliberceptem.
Należy przerwać stosowanie leku u osób, u których potwierdzono zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Do objawów PRES zalicza się zaburzenia świadomości, nudności, wymioty, drgawki, ból głowy i zaburzenia widzenia. Potwierdzeniem jest wykonanie badania rezonansu magnetycznego.

Po wstrzyknięciu afliberceptu do ciała szklistego mogą wystąpić zaburzenia widzenia wpływające na zdolność prowadzenia pojazdów. Pacjent nie powinien prowadzić pojazdów do czasu ustąpienia objawów.
Podanie dożylne afliberceptu nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów. Należy zachować ostrożność do czasu poznania indywidualnej reakcji na lek (zaburzenia wzroku, zmniejszenie koncentracji, spowolnienie reakcji).

Dane na temat stosowania afliberceptu u kobiet w ciąży są ograniczone. Stosowanie afliberceptu w ciąży należy ograniczyć do przypadków, gdy korzyści dla matki znacznie przewyższają ryzyko dla płodu. Pacjentki w okresie rozrodczym należy poinformować, aby stosowały skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie terapii i przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Badania prowadzone wśród zwierząt potwierdziły toksyczny wpływ na zarodek i płód w wyniku ekspozycji ogólnoustrojowej na lek.

Brak danych na temat przenikania afliberceptu do mleka kobiecego. Zaleca się przerwanie jego stosowania w okresie laktacji lub przerwanie karmienia piersią na czas leczenia.

Dane związane z badaniami na zwierzętach wykazały zmniejszenie płodności. Związane jest to z wysoką ekspozycją ogólnoustrojową na lek (podanie dożylne). Przypuszcza się, że w przypadku podania do ciała szklistego ryzyko ujemnego wpływu na płodność nie występuje.

Podanie dożylne: leukopenia, neutropenia, małopłytkowość, zakażenie neutropeniczne/posocznica neutropeniczna, zakażenie układu moczowego, zakażenie nosogardzieli, gorączka, neutropeniczna, reakcje nadwrażliwości, zmniejszenie apetytu, utrata masy ciała, odwodnienie, niewydolność serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, ból głowy, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, krwotok, nadciśnienie tętnicze, tętnicze incydenty zakrzepowo-zatorowe, żylne incydenty zakrzepowo-zatorowe, tętniak i rozwarstwienie tętnicy, duszność, krwawienie z nosa, zaburzenia głosu, ból jamy ustnej i gardła, wyciek płynu z nosa, biegunka, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, zapalenie jamy ustnej, przetoka, krwawienie z odbytu, aftowe zapalenie jamy ustnej, guzki krwawnicze, ból odbytu, ból zęba, perforacja przewodu pokarmowego, wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, nadmierna pigmentacja skóry, zaburzenia gojenia ran, martwica kości szczęki, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, białkomocz, zespół nerczycowy, mikroangiopatia zakrzepowa, osłabienie.

Podanie do ciała szklistego: krwotok spojówkowy, ból oka, odwarstwienie siatkówki, przedarcie/odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, zwyrodnienie siatkówki, zaćma, zaćma jądrowa, zaćma podtorebkowa, otarcie rogówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, niewyraźne widzenie, męty w ciele szklistym, obrzęk rogówki, odłączenie ciała szklistego, ból w miejscu wstrzyknięcia, uczucie obecności ciała obcego w oczach, zwiększone łzawienie, obrzęk powieki, krwawienie w miejscu wstrzyknięcia, przekrwienie spojówek, przekrwienie gałki ocznej, zapalenie wnętrza gałki ocznej, przedarcie siatkówki, krwotok do ciała szklistego, zaćma korowa, zmętnienia soczewki, ubytek nabłonka rogówki, nadżerka rogówki, podrażnienie w miejscu iniekcji, nieprzyjemne uczucie w oku, podrażnienie powieki, zapalenie ciała szklistego, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, rozbłyski w komorze przedniej, reakcje nadwrażliwości, ropostek (obecność ropy w komorze przedniej oka).

Podanie zbyt dużej objętości afliberceptu do ciała szklistego może powodować wzrost ciśnienia śródgałkowego.
Podanie zbyt dużej dawki afliberceptu dożylnie powoduje objawy pokrywające się z działaniami niepożądanymi po zastosowaniu dawek terapeutycznych.

Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym, które wiąże się z naczyniowo-śródbłonkowymi czynnikami wzrostu A i B (VEGF-A, VEGF-B) oraz łożyskowym czynnikiem (PlGF), zapobiegając ich przyłączaniu do receptorów VEGFR-1 i VEGFR-2. Hamowanie aktywności endogennych ligandów prowadzi do zatrzymania tworzenia patologicznych naczyń w obrębie plamki żółtej, a także do redukcji proliferacji komórek śródbłonka i przepuszczalności naczyń. Zahamowanie tworzenia nowych naczyń krwionośnych hamuje dostarczanie do guza tlenu i składników odżywczych, co skutkuje uzyskaniem działania przeciwnowotworowego.

Aflibercept jest wolno wchłaniany do krążenia ogólnego po podaniu do ciała szklistego. Stężenie maksymalne leku w osoczu jest niskie, osiągane w ciągu 1 do 3 dni po podaniu do ciała szklistego. Podawanie leku w schemacie co 4 tygodnie nie powoduje kumulacji leku w osoczu.

Objętość dystrybucji afliberceptu podanego w infuzji dożylnej wynosi około 8 l.

Przypuszcza się, że aflibercept podlega metabolizmowi na drodze proteolizy, czyli rozkładu wiązania peptydowego przy udziale proteaz do mniejszych peptydów i pojedynczych aminokwasów.

Lek wydalany jest w postaci wolnej i związanej z VEGF (nieaktywny kompleks). W eliminację afliberceptu zaangażowana jest wątroba (katabolizm proteolityczny) oraz nerki. Ze względu na dużą masę cząsteczkową afliberceptu wydalanie z moczem jest minimalne. Po podaniu dożylnym okres półtrwania leku w końcowej fazie eliminacji wynosi 5-6 dni.