Tofacytynib, Tofacitinibum - Zastosowanie, działanie, opis

Tofacytynib znalazł zastosowanie w leczeniu trzech poważnych schorzeń: reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. 

Tofacytynib razem z metotreksatem, służy do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów o przebiegu od umiarkowanego do ciężkiego u pacjentów dorosłych, u których leczenie pojedynczym lekiem jest nieskuteczne. Może być też używany w monoterapii, jeżeli leczenie metotreksatem jest u pacjenta nieodpowiednie.

Tofacytynib w monoterapii, jest wykorzystywany do leczenia osób dorosłych z łuszczycowym zapaleniem stawów, u których brak jest dobrej odpowiedzi na inne leki przeciwreumatyczne.

Tofacytynib jest także wykorzystywany do leczenia osób dorosłych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu, które nie tolerują leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Leczenie wraz z doborem dawek i ich modyfikacjami powinno być wdrażane i nadzorowane przez wyspecjalizowanych lekarzy diagnostów. Dawkowanie tofacytynibu należy uzależnić od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała, chorób towarzyszących, odpowiedzi na leczenie i zaburzeń pojawiających się w trakcie terapii.

Dawki zwykle stosowane dobowe mieszczą się w zakresie 10 - 20mg. Tofacytynib podaje się niezależnie od posiłku.

Jeżeli uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie tofacytynibem, można podawać pacjentowi mniejszą dawkę kortykosteroidów lub w ogóle zaprzestać ich podawania.

Przeciwwskazaniem do stosowania tofacytynibu jest nadwrażliwość na substancję czynną. Nie wolno go też stosować u pacjentów z gruźlicą, posocznicą oraz zakażeniami oportunistycznymi. Tofacytynib jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz karmiących, a także u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Istnieją również przeciwwskazania uwzględniane jedynie w przypadku konieczności stosowania tofacytynibu w wysokich dawkach (20mg na dobę). Należą do nich: zaburzenia krzepliwości, choroby przebiegające z zatorowością, nowotwory złośliwe, niewydolność serca.

Przeciwwskazane jest stosowanie tofacytynibu u pacjentów planowanych do dużych zabiegów chirurgicznych.

Dotychczas nie zostały przeprowadzone badania kliniczne dotyczące stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi jak antagoniści (TNF, receptora interleukiny-1, receptora interleukiny-6, IL-17, IL-12/IL-23), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty (azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus) zatem trzeba unikać stosowania takich połączeń ze względu na możliwość wystąpienia immunosupresji oraz wzrostu ryzyka zakażeń.

Pacjenci podczas terapii tofacytynibem zgłaszali ciężkie zakażenia, które były wywołane bakteriami, grzybami, wirusami oraz patogenami oportunistycznymi. W niektórych przypadkach zakażenia te kończyły się śmiercią.

Pacjenci cierpiący na reumatoidalne zapalenie stawów, którzy przyjmują kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia.

U pacjentów z czynnymi zakażeniami nie należy rozpoczynać terapii tofacytynibem. Wszystkie osoby, u których podczas terapii rozwinie się zakażenie bakteryjne, należy poddać badaniom diagnostycznym oraz rozpocząć u nich leczenie przeciwdrobnoustrojowe. 

Zwykle zakażenia dotyczą bardziej osoby starsze oraz osoby cierpiące na cukrzycę. Osoby te powinny być ściśle monitorowane.

U pacjentów z gruźlicą oraz osób, które podróżowały lub mieszkały w rejonach gruźlicy endemicznej należy ocenić ryzyko stosowania tofacytynibu przez rozpoczęciem terapii. Przed podaniem tofacytynibu należy rozpocząć leczenie przeciwgruźlicze.

U osób leczonych tofacytynibem zaobserwowano większą zapadalność na wirusa półpaśca, dlatego należy obserwować pacjentów pod tym kątem w czasie terapii.

U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki występowania chłoniaka oraz zmniejszenie odporności, która chroni przed możliwością rozwoju nowotworu złośliwego.

Pacjenci otrzymujący 10 mg tofacytynibu na dobę, wykazywali większe ryzyko rozwoju u nich nieczerniakowego raka skóry.

Osoby w podeszłym wieku, otyłe, palące tytoń oraz unieruchomione mają duże ryzyko rozwoju zatorowości płucnej. Dlatego u takich osób nie jest możliwe stosowanie tofacytynibu w dawce większej niż 5 mg na dobę.

U osób z przewlekłymi chorobami płuc, uchyłkami w układzie pokarmowym w wywiadzie lub leczonych jednocześnie kortykosteroidami i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi powinno zachować się dużą ostrożność podczas terapii tofacytynibem.

U pacjentów leczonych tofacytynibem, którzy są w grupie zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych należy kontrolować czynniki ryzyka jak nadciśnienie tętnicze oraz hiperlipidemię.

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginowej (AspAT) przed rozpoczęciem terapii tofacytynibem ze względu na potencjalne działanie hepatotoksyczne.

U pacjentów na początku terapii tofacytynibem obserwowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych jak obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka. U takich osób należy przerwać leczenie.

Metabolizm tofacytynibu zachodzi przy udziale izoenzymu CYP3A4, dlatego w interakcje z tym lekiem wchodzą substancje indukujące lub hamujące ten izoenzym.

Stosowanie tofacytynibu z induktorami CYP3A4 takimi jak ketokonazol, flukonazol, takrolimus, cyklosporyna zwiększa pole pod krzywą AUC, natomiast ryfampicyna zmniejsza AUC. W konsekwencji może to spowodować osłabienie lub brak odpowiedzi klinicznej na leczenie. Dodatkowo flukonazol oraz ketokonazol, zwiększają stężenie maksymalne tofacytynibu w osoczu krwi pacjenta.

Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej i antykoncepcji wyklucza stosowanie tofacytynibu w wysokich dawkach.

Nie wykazano, żeby tofacytynib wchodził w interakcje z pożywieniem. Jednak podawanie tofacytynibu z tłustym posiłkiem, zmniejsza jego stężenie maksymalne w osoczu.

Nie są znane interakcje tofacytynibu z alkoholem.

Nie wykazano, żeby tofacytynib wywierał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Często jednak w trakcie terapii występują bóle głowy i zmęczenie, należy zatem zachować ostrożność.

U pacjentów podczas terapii tofacytynibem obserwowano zwiększoną liczbę występowania limfopenii oraz neutropenii. Dodatkowo możliwe jest zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz zwiększenie parametrów lipidowych jak całkowity cholesterol, lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i lipoproteiny o dużej gęstości (HDL). Biorąc pod uwagę wpływ tofacytynibu na te parametry, należy mieć to na uwadze wykonując badania diagnostyczne.

Nie zostały przeprowadzone odpowiednie badania, dotyczące stosowania tofacytynibu u ciężarnych kobiet.

U gryzoni, tofacytynib wykazywał działanie teratogenne, ale też negatywnie wpływał na rozwój okołoporodowy oraz po porodzie.

Tofacytynib powinien być przeciwwskazany do stosowania dla kobiet w ciąży, ze względu na ryzyko szkodliwego działania na płód.

Nie jest wiadome, aby tofacytynib przenikał do kobiecego mleka. Nie można zatem wykluczyć możliwości narażenia dziecka, które jest karmione piersią.

Tofacytynib przenikał do mleka gryzoni w czasie laktacji, ze względu na to, należy doradzić kobiecie, aby nie karmiła dziecka piersią w czasie terapii tofacytynibem.

Nie przeprowadzono badań na ludziach dotyczących wpływu tofacytynibu na płodność. Jednak przeprowadzone badania na szczurach wykazały, że tofacytynib zaburza płodność samic.

Lekarze ginekolodzy zalecają, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem oraz przez minimum 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

W razie przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem objawów przedmiotowych oraz podmiotowych. Najważniejszym objawem niepożądanym wynikającym z przedawkowania, było występowanie ciężkich zakażeń.

Tofacytynib jest częściowym i odwracalnym inhibitorem kinazy janus (JAK), zapobiegającym odpowiedzi organizmu na sygnały cytokin. Hamując kinazy janus (JAK1, JAK2, JAK3), tofacytynib zapobiega fosforylacji i aktywacji szlaku sygnałowego biorącego udział w transkrypcji komórek zaangażowanych w hematopoezę i funkcje odpornościowe organizmu. W wyniku czego ulegają zahamowaniu szlaki sygnalizacyjne, odpowiedzialne za patomechanizm schorzenia i powstanie reakcji zapalnej.

Tofacytynib po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniany, a biodostępność wynosi 74%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w czasie od 0,5 do 1 godziny po podaniu.

Podczas podawania tofacytynibu z tłustym posiłkiem, zaobserwowano zmniejszenie stężenia maksymalnego w osoczu o 32%.

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tofacytynibu wyniosła 87 l. Około 40% krążącego w organizmie tofacytynibu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Dystrybucja tofacytynibu zachodzi równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi, a osoczem.

Tofacytynib jest metabolizowany w wątrobie w około 70% przez CYP3A4 i CYP2C19, a wytworzone metabolity są nieaktywne.

Wydalanie tofacytynibu odbywa się w 30% przez nerki w postaci niezmienionej. Okres półtrwania wynosi około 3 godziny.