Rybocyklib, - - Zastosowanie, działanie, opis

Rybocyklib jest lekiem przeciwnowotworowym. Stosowany jest u kobiet w leczeniu raka piersi, który rozprzestrzenił się na pobliskie tkanki - miejscowo zaawansowany lub rozprzestrzenił się na do innych tkanek organizmu - przerzutowy. Rybocyklib można zastosować tylko wtedy, gdy na powierzchni komórek nowotworowych obecne są receptory dla określonych hormonów płciowych (nowotwór HR-dodatni) oraz, gdy komórki nowotworu nie wytwarza dużej ilości receptora HER2 (nowotór HER-ujemny). Rybocklib stosuje się zawsze z skojarzeniu z lekiem hormonalnym, który ogranicza działanie estrogenu, najczęściej jest to fulwestran lub inhibitor aromatazy. Pacjentki w okresie około lub przedmenopauzalnym powinny stosować rybocyklib wraz z agonistami gonadoliberyny.

Jeden cykl leczenia za pomocą rybocyklibu trwa 28 dni - 21 dni przyjmowania leku i 7 dni przerwy. Liczba cykli leczenia  za pomocą rybocyklibu nie jest określona. Należy tak długo stosować lek, jak długo pacjentka odnosi korzyści terapeutyczne i prowadzonego leczenia, a działania niepożądane oraz toksyczność leku jest do zaakceptowania.

Zwykle stosowana dobowa dawka rybocyklibu  wynosi 600mg.

Przeciwwskazaniem do stosowanie rybocyklibu jest nadwrażliwość na substancje czynną oraz stwierdzona nadwrażliwość na soję i orzeszki ziemne.

Pacjenci przed przystąpieniem do leczenia przy pomocy rybocyklibu muszą przejść testy czynnościowe enzymów wątrobowych. Ponadto w czasie trwania terapii rybocyklibem należy cyklicznie badać poziom aminotransferaz, a gdy zajdzie taka potrzeba należy zmodyfikować dawkę lub rozważyć wstrzymanie leczenia za pomocą rybocyklibu, gdyby wyniki badań wątrobowych były negatywne.

Przed rozpoczęciem leczenia rybocyklibem należy wykonać badanie EKG. Możliwe jest leczenie rybocyklibem u pacjentów, u których w badaniu EKG wartość QTcF jest niższa niż 450 ms. Następne badanie należy powtórzyć w 14 dniu cyklu oraz na początku następnego cyklu u kobiet stosujących leczenie. Kolejne kontrole dobierane są indywidualnie. Niezbędna jest również kontrola elektrolitów (wapń, potas, magnez, fosfor) na początku każdego z pierwszych sześciu cykli. Analizując wydłużający się odstęp QT w badaniu EKG podczas leczenia rybocyklibem może zajść konieczność zmniejszenia dawki, wstrzymania lub zaprzestania leczenia.

Podczas stosowania rybocyklibu może dojść do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych jak postępująca rozległa wysypka skórna wraz z obecnymi pęcherzami i zmianami w błonach śluzowych. Należy natychmiast przerwać leczenie, gdy wystąpią ciężkie reakcje skórne w czasie stosowania leku.

Stosowanie inhibitorów CDK4/6 do których należy rybocyklib może doprowadzić do rozwoju śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci stosujący rybocyklib muszą być stale monitorowani pod kątem występowania objawów wykazujących infekcję górnych dróg oddechowych.

Rybocyklib może spowodować zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Pacjenci z nieprawidłowymi wartościami tego parametru muszą być poddani ocenie prawidłowej czynności nerek.

Rybocyklib jest silnym inhibitorem CYP3A4, który metabolizuje wiele leków w organizmie. Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania rybocyklibu z innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, ze względu na duże prawdopodobieństwo zwiększenia stężenia innych leków w osoczu krwi oraz nasilenie działania toksycznego tych leków.

Rybocyklib stosowany jest w postaci tabletek. Tabletki można przyjmować z posiłkiem. Tabletek nie należy rozkruszać, ssać, gryźć ani dzielić przed połknięciem.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, którzy mają stwierdzoną nadwrażliwość na takie pokarmy jak soja oraz orzeszki ziemne. Ze względu na fakt, że grejpfrut oraz sok z grejpfruta wpływa na czynność enzymu CYP3A4, który bierze udział w metabolizmie rybocyklibu należy unikać spożywania tego owocu w czasie kuracji rybocyklibem. Należy również unikać naparów z dziurawca ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia rybocyklibu we krwi.

Pacjenci stosujący rybocyklib mogą odczuwać zmęczenie, zawroty głowy oraz zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, dlatego muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów oraz w trakcie obsługi maszyn.

Brak wystarczających badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania rybocyklibu u ciężarnych kobiet, dlatego lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży, natomiast kobiety w wieku rozrodczym podczas stosowania rybocyklibu są zobligowane do stosowania skutecznej antykoncepcji.

W badaniach klinicznych przeprowadzonych na ciężarnych samicach szczurów i królików dowiedziono toksyczny i teratogenny wpływ rybocyklibu na płód.

Pacjentki które są poddane terapii przy pomocy rybocyklibu nie mogą karmić mlekiem dziecka w czasie trwania leczenia rybocklibem. Aby matka mogła zacząć karmić mlekiem musi upłynąć 21 dni od ostatniej dawki leku.

Brak jest badań dotyczących przechodzenia rybocyklibu do mleka matki. Obecność rybocyklibu wraz z jego metabolitami wykazano badając mleko karmiących samic szczurów.

Brak jest dostępnych badań klinicznych oceniających wpływ rybocyklibu na płodność u ludzi. Kobiety stosujące leczenie przy pomocy rybocyklibu powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz 21 po zakończeniu terapii rybocklibem.

W badaniach działania toksycznego rybocyklibu na samce psów i szczurów wykazano zmiany zanikowe jąder, które mogą być wynikiem bezpośredniego działania antyproliferacyjnego leku na jądrowe komórki rozrodcze. 

Objawami przedawkowania rybocyklibu są przede wszystkim objawy ze strony układu pokarmowego tj. nudności oraz wymioty. Ponadto mogą pojawić się objawy toksycznego działania rybocyklibu takie jak: neutropenia, małopłytkowość oraz zaburzenie pracy serca charakteryzujące się w badaniu EKG wydłużeniem odstępu QT.

Rybocyklib jest lekiem przeciwnowotworowym. Jego mechanizm działania polega na inhibicji (hamowaniu) kinaz cyklin CDK 4/6. Kinazy te są aktywowane po związaniu z D-cyklinami odgrywając najważniejszą rolę w szlakach sygnałowych prowadzących do progresji cyklu komórkowego oraz proliferacji komórek. Powstały kompleks cyklina D - CDK4/6 ma zdolność regulacji cyklu komórkowego poprzez fosforylację białka retinoblastomy (pRb). Rybocyklib w warunkach in vitro hamował cykl komórkowy w fazie G1 zmniejszając fosforylację pRb czego wynikiem było zmniejszenie proliferacji komórek raka piersi. W warunkach in vivo terapia rybocyklibem prowadziła do regresji guza. 

Maksymalne stężenie rybocyklibu po podaniu doustnym jest osiągane od 1 do 4 godziny od zażycia leku. Obecność pokarmów nie wpływa na wchłanianie się rybocyklibu z przewodu pokarmowego. Po cyklicznym podawaniu leku raz dziennie, stan stacjonarny rybocyklibu był osiągany w ósmej dobie dawkowania, zaś średni geometryczny współczynnik kumulacji wynosi 2,5l.

W warunkach in vivo stopień wiązania się rybocyklibu z białkami osocza wyniósł 70%. Średni współczynnik krew/osocze wynosi 1,04. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej oceniono pozorną objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym na poziomie 1 090l.

Rybocyklib jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe CYP3A4. Główne szlaki metabolizmu rybocyklibu to dealkilacja, N- i C-oksygenacja, utlenianie (-2H) oraz ich połączenia. Koniugaty metabolitów rybocyklibu z fazy I obecne w fazie II obejmowały sulfonację, sprzęganie z cysteiną, N-acetylację, glikozylację i glukuronidację. Oprócz rybocyklibu we krwi oznaczony metabolity M13, M4 i M1.

Rybocyklib w postaci niezmienionej jest usuwany z organizmu wraz z moczem i kałem (odpowiednio 12,1% i 17,3%). Okres półtrwania leku wynosi ok 32h, całkowita eliminacja leku nastąpiła po około 22 dniach. Rybocyklib i jego metabolity są eliminowane głównie z kałem - 69,1%, z moczem wydalane jest około 22,6% dawki leku.