Rolapitant, - - Zastosowanie, działanie, opis

Rolapitant jest lekiem należącym do grupy leków o działaniu przeciwwymiotnym i przeciw nudnością. Stosuje się go w celu złagodzenia mdłości oraz wymiotów u pacjentów z chorobą nowotworową, którzy zostali poddani chemioterapii.

Rolapitant stosuje się w połączeniu z deksametazonem oraz antagonistą receptora 5-HT3. Schematy dawkowania tych leków są różne w zależności od stopnia nasilenia objawów emetogennych chemioterapii.

Zwykle stosowana dzienna dawka rolapitantu w przypadku osób dorosłych to 180mg. Rolapitant stosuje się nie częściej niż co 2 tygodnie. Lek można przyjąć łącznie z posiłkiem lub pomiędzy posiłkami.

Przeciwwskazaniem do stosowania rolapitantu jest nadwrażliwość na substancję czynną oraz ujawnienie w wywiadzie stosowania przez pacjenta leków zawierających w swoim składzie ziele dziurawca zwyczajnego.

Rolapitant jest przeciwwskazany u pacjentów pediatrycznych.

Brak określenia bezpieczeństwa stosowania rolapitantu u pacjentów poniżej 18 roku życia, dlatego tego leku nie należy stosować u tej grupy osób.

Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, u których konieczne jest stosowaniu leku zawierającego rolapitant powinni być bacznie obserwowani pod kątem pojawienia się ewentualnych działań niepożądanych.

Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, u których konieczne jest stosowaniu leku zawierającego rolapitant powinni być bacznie obserwowani pod kątem pojawienia się ewentualnych działań niepożądanych.

Lek zawierający w swoim składzie rolapitant został wycofany z obrotu na wniosek firmy mającej pozwolenie na produkcje leku.

 

Zobserwowano 3-krotne zwiększenie ekspozycji na dekstrometorfan u osób, które dostały pojedynczą dawkę leku rolapitant. Efekt może utrzymywać się w dłuższym okresie. Wynika to z tego, że rolapitant jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymy CYP2D.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dekstrometorfan (Dextromethorphan)	substancje przeciwkaszlowe działające ośrodkowo

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania rolapitantu z lekami metabolizowanym przez izoenzym CYP2D6 (np. propafenonem, pimozydem, tamoksyfenem, metoprololem) szczególnie o wąskim indeksie terapeutycznym ze względu na zwiększone ryzyko nasilenia się działań niepożądanych tych leków

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Metoprolol (Metoprolol)	antagoniści receptorów beta-1 i beta-2 adrenergicznych
Propafenon (Propafenone)	leki przeciwarytmiczne - klasa I
Tamoksyfen (Tamoxifen)	SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego

Rolapitant może potencjalnie prowadzić do inhibicji enzymów UGT1A i UGT2B7 dlatego nie można wykluczyć wpływu na substraty enzymów UGT1A1 i UGT2B7 jak morfina czy irynotekan.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Irynotekan (Irinotecan)	inne leki przeciwnowotworowe
Morfina (Morphine)	agoniści receptora opioidowego

Rolapitant jest inhibitorem białka BCRP - białko oporności raka sutka, dlatego jednoczesne podawanie substratów białka BCRP (np. metotreksat, sulfasalazyna, rosuwastatyna, miotrakson) wraz z rolapitantem zwiększa stężenie tych leków we krwi i może nasilać ich działania niepożądane.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bendamustyna (Bendamustine)	cytostatyki alkilujące
Irynotekan (Irinotecan)	inne leki przeciwnowotworowe
Metotreksat (Methotrexate)	antymetaboilty kwasu foliowego (inhibitory reduktazy kwasu dihydrofoliowego)
Mitoksantron (Mitoxantrone)	antybiotyki cytostatyczne
Rosuwastatyna (Rosuvastatin)	statyny - inhibitory reduktazy HMG-CoA
Sulfasalazyna (Sulfasalazine)	pochodne kwasu aminosalicylowego
Topotekan (Topotecan)	inne leki przeciwnowotworowe

Rolapitant to inhibitor glikoproteiny P (P-gp), dlatego jednoczesne podawanie substratów glikoproteiny P wraz z rolapitantem może zwiększyć stężenie tych leków we krwi i nasilać ich działanie niepożądane.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Dabigatran (Dabigatran)	leki przeciwzakrzepowe-inhibitory trombiny
Digoksyna (Digoxin)	glikozydy nasercowe
Kolchicyna (Colchicine)	substancje niewpływające na metabolizm kwasu moczowego (przeciw dnie moczanowej)
Metylodigoksyna (Metildigoxin)	glikozydy nasercowe

Pacjenci wymagający przewlekłego leczenia przy pomocy silnych induktorów enzymów mikrosomalnych np.karbamazepiną, fenytoiną czy ryfampicyną nie powinni stosować rolapitantu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Enzalutamid (Enzalutamide)	inne leki przeciwnowotworowe
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów
Karbamazepina (Carbamazepine)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Rolapitant może wpływać na koncentrację oraz zdolność do obsługi maszyn oraz prowadzenia pojazdów. Do bardzo częstych działań niepożądanych należą zawroty głowy oraz uczucie zmęczenia, dlatego nie należy prowadzić pojazdów po przyjęciu rolapitantu.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu rolaptitantu na rozwój płodu u kobiet w ciąży. Pacjentka, która jest w ciąży, podejrzewa, że może być w ciąży lub planuję mieć dziecko powinna przed rozpoczęciem leczenia poinformować o tym lekarza, który zadecyduje o możliwości podjęcia terapii rolapitantem.

W badaniach na zwierzęta nie zaobserwowano działania teratogennego na zarodek oraz płód u szczurów, jednak badanie obejmujące rozwój płodowy oraz noworodkowy u potomstwa wykazało zmniejszenie masy ciała, a także pogorszenie pamięci u potomstwa.

Nie prowadzono badań określających stopień przechodzenia rolapitantu do mleka matki u ludzi. Nie zaleca się karmienia mlekiem potomstwa przez kobiety będące w trakcie kuracji rolapitantem.

W badaniach klinicznych wykazano obecność rolaptiantu w mleku samic szczurów.

 

Brak badań wykazujących wpływ rolapitantu na płodność u ludzi.

Podczas badań przeprowadzonych na populacji szczurów nie wykazano zaburzenia płodności oraz zdolności rozrodczych samców szczurów. Stwierdzono jedynie niewielkie zmniejszenie liczby miejsc implantacji oraz liczby ciałek  żółtych u samic szczurów.

Brak danych dotyczących zarejestrowanych przypadków przedawkowania rolapitantu. Rolapitant ze względu na działanie przeciwwymiotne może zmniejszać skuteczność leków o działaniu emetogennym. Jednorazowe dawki do 720 mg rolapitantu nie powodowały objawów przedawkowania u probantów podczas badań klinicznych.

Rolapitant pomaga zwalczać mdłości oraz wymioty poprzez blokowanie wiązania się substancji "P" (neurokiny 1 - NK1) z komórkami nerwowymi w ośrodku wymiotów w mózgu. Substancja "P" może wytwarzać się w organizmie w czasie stosowania przez pacjenta chemioterapii, w wyniku czego następuję pobudzenie komórek nerwowych w ośrodku wymiotów w mózgu czego wynikiem jest uczucie mdłości oraz wymioty.

Rolapitant w dawce pojedynczej - 180mg podanej doustnie na czczo osiągnął stężenie maksymalne po 4 godzinach od podania. Bezwzględna dostępność biologiczna leku wynosi ok. 100%. Efekt pierwszego przejścia przez narząd wątrobę jest z punkty widzenia medycznego nieistotny. Nie zaobserwowano zmian w stopniu wchłaniania rolaptiantu po podaniu leku wraz z wysokotłuszczowym posiłkiem.

Rolapitant bardzo silnie tj. w 99,8% wiąże się z białkami osocza ludzkiego. Pozorna objętość dystrybucji (Vd/F) u pacjentów z chorobą nowotworową wynosi 387l, natomiast u zdrowych osób to 460l.

Rolapitant jest metabolizowany w wątrobie przez izoenzym CYP3A4. Powstaje aktywny metabolit M19, który jest głównym metabolitem wykrywanym w krążeniu ogólnym. Okres półtrwania M19 wynosi 158h. Stosunek ekspozycji rolapitantu i jego aktywnego metabolitu M19 w osoczu wyniósł około 50%.

Średni końcowy okres półtrwania rolapitantu po podaniu pojedynczych doustnych dawek leku wynosił około 7 dni (od 169 do 183 godzin). Na podstawie analizy farmakokinetycznych danych ocenia się, że pozorny całkowity klirens dla rolapitantu to 0,96l na godzinę.

Rolapitant wydalany jest głównie poprzez wątrobę wraz z żółcią. Podczas analizy próbek w ciągu 6 tygodni od podania pojedynczej dawki uzykano  średnio 14,2% dawki w  moczu, oraz 73% dawki w stolcu.