Bewacyzumab, Bevacizumabum - Zastosowanie, działanie, opis

Bewacyzumab jest stosowany w leczeniu skojarzonym z szeregiem innych środków przeciwnowotworowych, w  przypadkach raka okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, piersi, jajnika i jajowodu oraz nawrotowego lub przerzutowego nowotworu szyjki macicy.

Wykorzystuje się go również w terapii niedrobnokomórkowego raka płuca, raka otrzewnej i nerki oraz leczeniu glejaka wielopostaciowego.

Bewacyzumab jest podawany w postaci infuzji dożylnej.

Zwykle stosowana dawka bewacyzumabu mieści się w granicach od 5mg/kg masy ciała do 15mg/kg masy ciała. Dawka jest uzależniona od jednostki chorobowej, częstotliwości podania, wieku, masy ciała oraz chorób towarzyszących.

Bewacyzumabu nie należy stosować u pacjentek w ciąży.

Przeciwwskazaniem do stosowania jest także nadwrażliwość na substancję czynną, inne humanizowane przeciwciała monoklonalne lub inne substancje, które otrzymywane są w komórkach jajnika Cricetulus griseus.

Należy zaprzestać stosowania bewacyzumabu w przypadku powstania wewnętrznej przetoki, która umiejscowiona jest poza przewodem pokarmowym, u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu zaburzenia zakrzepowo - zatorowe, silne krwawienia lub krwotok płucny

Ze względu na ryzyko perforacji żołądkowo - jelitowych, należy zachować ostrożność w trakcie stosowania bewacyzumabu u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub rakiem odbytnicy oraz u pacjentek z rakiem szyjki macicy, u których wcześniej zastosowana była radioterapia. Pacjentki te narażone są także na powstanie przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym.

W związku z negatywnym wpływem bewacyzumabu na proces gojenia się ran należy zaprzestać jego stosowanie przed planowanymi zabiegami, a po zabiegu odczekać do całkowitego zagojenia się ran. Nie należy rozpoczynać terapii bewacyzumabem wcześniej niż 28 dni po wykonanym zabiegu.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania bewacyzumabu u pacjentów z zaburzeniami układu sercowo-naczyniowego (nadciśnienie, zaburzenia zakrzepowo - zatorowe, wrodzona skaza krwotoczna, choroba wieńcowa,  zastoinowa niewydolność serca, nabyta koagulopatia).

Szczególnego monitorowania wymagają również pacjenci z:

• zespołem tylnej odwracalnej encefalopatii;
• cukrzycą;
• leczeni dożylnymi bisfosfonianami.

W przypadku leczenia raka okrężnicy lub raka odbytnicy z przerzutami nie należy łączyć bewacyzumabu z przeciwciałami monoklonalnymi blokującymi receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), do których zaliczamy panitumumab, matuzumab oraz cetuksymab.

Pacjenci leczeni bewacyzumabem muszą zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn, ponieważ stosowanie bewacyzumabu może powodować omdlenia i senność. Dodatkowo u niektórych pacjentów może dojść do upośledzenia koncentracji i wydłużenia czasu reakcji - w tej sytuacji należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów, do czasu ustąpienia objawów.

Nie należy stosować bewacyzumabu w czasie ciąży.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ leku na płód.

Mimo iż nie wiadomo czy bewacyzumab przenika do mleka matki nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia oraz do  sześciu miesięcy po jego zakończeniu, ze względu na możliwy niekorzystny wpływ na rozwój dziecka.

W trakcie leczenia oraz do sześciu miesięcy po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję.

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet.

W trakcie III fazy badań klinicznych stwierdzono, że leczenie bewacyzumabem może powodować odwracalną niewydolność jajników, która mijała po zakończeniu leczenia u większości pacjentek. Na ten moment nie jest znany długofalowy wpływ bewacyzumabu na płodność.

Dożylne podanie bewacyzumabu może powodować szereg działań niepożądanych. Do najpoważniejszych należy zaliczyć:

• perforacje w układzie pokarmowym;
• krwotoki;
• tętnicza choroba zakrzepowo - zatorowa.

Ponadto podczas stosowania leku może dość do zakażenia dróg moczowych, zapalenia tkanki łącznej, leukopenii, neutropenii, nadciśnienia, zaburzeń smaku, małopłytkowości oraz niewydolności jajników. Często występuje biegunka, ból brzucha, osłabienie, zmęczenie. W wyniku stosowania leków może rozwinąć się obwodowa neuropatia czuciowa. Podczas stosowania bewacyzumabu może dojść także do nadmiernego łzawienia, duszności, kaszlu, nieżytu nosa, nudności i wymiotów, białkomoczu, bólu stawów i mięśni oraz utrudnionego gojenia się ran.

W przypadku podania wysokich dawek u części pacjentów zaobserwowano ciężką migrenę.

Bewacyzumab jest środkiem przeciwnowotworowym wpływającym na proces angiogenezy, czyli proces unaczyniania guza.

Angiogeneza jest niezbędna do wzrostu guza oraz do tworzenia przerzutów. Szybko dzielące się komórki nowotworowe wymagają dużego zaopatrzenia w krew, dochodzi więc do przemian sprzyjających angiogenezie. Jedną z substancji biorących udział w angiogenezie jest czynnik wzrostu  śródbłonka naczyń (VEGF). 

Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń i inaktywuje go, uniemożliwiając jego wiązanie z receptorami Flt-1 i KDR znajdującymi się na powierzchni komórek śródbłonka. W ten sposób sygnalizacja proangiogenna jest hamowana, co zapobiega tworzeniu się nowych naczyń krwionośnych i zmniejsza dopływ krwi do guza, co hamuje jego wzrost.

Ze względu na dużą wielkość cząsteczek bewacyzumab charakteryzuje się słabym przenikaniem przez błony komórkowe. Jest również wrażliwy na działanie enzymów proteolitycznych. Z tych względów dostępność bewacyzumabu po podaniu doustnym jest niewielka.

Bewacyzumab jest podawany bezpośrednio do krążenia ogólnego w postaci wlewu dożylnego.

Objętość dystrybucji bewacyzumabu wynosi ok. 3,29L u mężczyzn oraz ok. 2,39L dla kobiet. Stopień wiążania w surowicy VEGF z bewacyzumabem przekracza 97%.

Metabolizm bewacyzumabu polega głownie na rozkładzie proteolitycznym przez organizm, m.in. przez komórki śródbłonka.

Okres półtrwania bewacyzumabu wynosi ok 18 dni u kobiety oraz 20 dni u mężczyzny. 

Na klirens bewacyzumabu mają wpływ stężenie albumin w osoczu oraz masa guza, które są wskaźnikami ciężkości choroby. Małe stężenie albumin przyspieszyło klirens bewacyzumabu o ok. 30%, natomiast duża masa guza o ok. 7% w stosunku do typowych wartości tych parametrów. Przeciętne wartości klirensu bewacyzumabu wynoszą  0,188L/dobę u kobiet oraz 0,220L/dobę u mężczyzn.