Wismodegib, Vismodegibum - Zastosowanie, działanie, opis

Wismodegib to inhibitor szlaku sygnałowego sonic Hedgehog zarejestrowany do leczenia pacjentów, u których stwierdzono raka podstawnokomórkowego z przerzutami lub miejscowo zaawansowanego raka podstawnokomórkowego, którego nie można zoperować lub poddać radioterapii.

Stosowany jest pod kontrolą i z przepisu lekarza onkologa. Przyjmuje się doustnie 150mg raz na dobę.

Przeciwwskazaniem do stosowania wismodegibu jest nadwrażliwość na niego, ciąża, karmienie piersią. Nie wdraża się terapii wismodegibem u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących  skutecznej antykoncepcji dwutorowej (hormonalnej i barierowej) lub pacjentów przyjmujących przetwory z dziurawca (Hypericum perforatum).

Ze względu na działanie embriotoksyczne i teratogenne pacjentki w wieku rozrodczym leczone wismodegibem muszą bezwzględnie stosować dwie metody antykoncepcyjne w czasie terapii i przez 24 miesiące po jej zakończeniu. Barierowe metody antykoncepcji muszą też stosować pacjenci płci męskiej w trakcie leczenia oraz przez 2 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni nie mogą również być dawcami nasienia w tym okresie. Pacjentki powinny być poddawane regularnym testom ciążowym a o zaniku menstruacji powinny poinformować lekarza. Przez dwa lata po zakończeniu leczenia nie wolno decydować się na bycie dawcą krwi. U pacjentów z zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym występuje większe ryzyko wystąpienia raka kolczystokomórkowego - pacjenci powinni być monitorowani pod kątem jego objawów.  

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania doustnych leków antykoncepcyjnych z wismodegibem, gdyż jest on induktorem enzymów metabolizujących je, a to może prowadzić do zmniejszenia skutecznego stężenia antykoncepcyjnego w organizmie. Jest on inhibitorem białek transportujących jak BCRP (nie można wykluczyć zwiększenia stężenia na przykład rozuwastatyny czy sulfasalazyny), OATP1B1 (możliwy wzrost stężenia statyn, glibenklamidu, walsartanu czy ezetymibu).

Badania na ochotnikach nie wykazały istotnych klinicznie interakcji z inhibitorami CYP450, inhibitorami P-gp (nawet silnym jak itrakonazol). Wismodegib nie powinien być stosowany z induktorami CYP (karbamazepina, fenytoina, przetwory dziurawca czy ryfampicyna), gdyż nie da się wykluczyć spadku jego stężenia w osoczu krwi, a to może przełożyć się na jego siłę działania.

Wismodegib można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Wismodegib nie ma wpływu na prowadzenie pojazdów i obsługę urządzeń mechanicznych.

Podczas terapii wismodegibem nie należy stosować preparatów dziurawca, ze względu na ryzyko osłabienia skuteczności prowadzonego leczenia.

Wismodegib może spowodować obumarcie zarodka lub płodu lub poważne wady rozwojowe. Kobiety go przyjmujące muszą bezwzględnie stosować 2 metody antykoncepcji (metoda wysoce skuteczna oraz metoda barierowa) w czasie trwania terapii i przez 2 lata po jej zakończeniu lub powstrzymać się od współżycia. Ze względu na przenikanie wismodegibu do nasienia leczeni mężczyźni muszą stosować prezerwatywę w trakcie terapii i przez 2 miesiące po jej zakończeniu. 

Stopień przenikania wismodegibu do mleka kobiecego nie jest dokładnie określony. Ze względu na ryzyko spowodowania poważnych wad rozwojowych, kobiety przyjmujące produkt nie mogą karmić piersią w czasie trwania terapii i przez dwa lata po jej zakończeniu. 

Wismodegib może negatywnie oddziaływać na płodność kobiet w nieokreślonym zakresie czasu. Możliwy jest zanik miesiączki. Wpływ na płodność u mężczyzn jest mało prawdopodobny.

Badania pokazały, iż zastosowanie dawki aż 540mg nie wywołało działań toksycznych.

Wismodegib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem szlaku sygnałowego Hedgehog, istotnego dla prawidłowej proliferacji, przeżywania oraz różnicowania się komórek. Wiąże się z białkiem SMO, co zapobiega przemieszczaniu się czynników transkrypcyjnych GLI do jądra komórkowego i indukcji docelowych genów szlaku Hedgehog.

Wismodegib jest słabo rozpuszczalny w wodzie, ale łatwo przenika przez błony. Wchłanianie z przewodu pokarmowego podlega wysyceniu (brak liniowej zależności między dawką a osiąganych stężeniem. Biodostępność wynosi około 31%.

Wismodegib łatwo przenika poza naczynia i penetruje tkanki (objętość dystrybucji 16,4-26,6 l). W dużym stopniu (ponad 90%) wiąże się z białkami osocza.

Wismodegib jest częściowo i powoli metabolizowany (utlenienie, glukuronidacja, w mniejszym stopniu rozszczepienie pierścienia pirydynowego).

Wismodegib  w postaci niezmienione oraz jego metabolity są eliminowane głownie w kałem (ponad 80%) i moczem (około 4%). Okres półtrwania pojedynczej dawki wyniki około 12 dni.