Winkrystyna, Vincristinum - Zastosowanie, działanie, opis

Winkrystyna jest alkaloidem o działaniu cytotoksycznym pochodzenia naturalnego. Ze względu na działanie hamujące szybkie podziały komórek nowotworowych lek znalazł zastosowanie w monoterapii niektórych chorób, do których zaliczamy:

• lite nowotwory piersi;
• drobnokomórkowy nowotwór płuc;
• chłoniaki złośliwe (ziarnicę złośliwą oraz chłoniaki niezarnicze);
• ostrą białaczkę limfocytową;
• mięsaka Ewinga;
• płodowego mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego;
• nerwiaka zarodkowego;
• rdzeniaka zarodkowego;
• siatkówczaka;
• guz Wilmsa;
• szpiczaka mnogiego. 

Ponadto, substancja lecznicza znalazła zastosowanie pomocnicze w leczeniu idiopatycznej plamicy małopłytkowej. Wykorzystanie winkrystyny jest zalecane w przypadku braku skuteczności terapeutycznej zastosowanych wcześniej adrenokortykosteroidów oraz splenektomii.

Dawka winkrystyny jest obliczana indywidualnie dla każdego pacjenta. Staranne dopasowanie dawki do stopnia rozwoju nowotworu oraz powierzchni ciała pacjenta jest niezmiernie ważne, ponieważ przedawkowanie może doprowadzić do zgonu.

Lek jest podawany wyłącznie drogą dożylną, w odstępach tygodniowych zgodnie z zaleceniem lekarskim. Ze względu na ryzyko znacznego podrażnienia okolicznych tkanek zalecane jest przepłukanie żyły po infuzji lub szybkim wstrzyknięciu.

W przypadku gdy u pacjenta występuje ciężki niedowład lub poważna neurotoksyczność nie zaleca się podawania winkrystyny.

Dawka winkrystyny powinna zostać zmniejszona w przypadku współistniejącej niewydolności wątroby. Ze względu na udział wątroby w metabolizmie i eliminacji winkrystyny z organizmu dawkę należy zredukować o 50% w przypadku żółtaczki mechanicznej oraz wzrostu poziomu bilirubiny w osoczu powyżej 3 mg/100 ml.

Przeciwwskazaniem do stosowania winkrystyny jest nadwrażliwość na tę substancję czynną. Innymi ograniczeniami w wykorzystaniu leku w terapii przeciwnowotworowej jest:

• atonia jelit, zaparcia;
• leczenie nowotworów wątroby z wykorzystaniem radioterapii;
• ciężka niewydolność wątroby;
• zaburzenia przewodnictwa nerwowo–mięśniowego.

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby. Ze względu na udział wątroby w metabolizmie winkrystyny istnieje ryzyko nasilenia działania substancji czynnej oraz wzrasta ryzyko pojawienia się działań niepożądanych związanych z jej stosowaniem.

Podczas wykorzystania winkrystyny w chemioterapii należy pamiętać, że lek jest przeznaczony jedynie do podania dożylnego. 
Przypadkowe podanie dooponowe substancji leczniczej może doprowadzić do zgonu pacjenta. W nielicznych sytuacjach udało się ograniczyć następstwa podania dooponowego, jednak niewłaściwe zastosowanie leku doprowadziło u tych pacjentów do poważnych (czasem nieodwracalnych) zmian neurologicznych. 

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania substancji czynnej u osób cierpiących na chorobę niedokrwienną mięśnia sercowego. 

Toksyczny wpływ na układ nerwowy zaobserwowany podczas leczenia winkrystyną może ulec nasileniu w trakcie terapii złożonej (uwzględniającej stosowanie innych leków neurotoksycznych) oraz w wyniku jednocześnie stosowanej radioterapii.  

Podczas leczenia przeciwnowotworowego, wykorzystującego kilka substancji o potwierdzonym efekcie rakotwórczym istnieje ryzyko rozwoju złośliwych nowotworów o charakterze wtórnym. Podczas terapii złożonej zalecane jest stosownie środków o działaniu przeczyszczającym oraz lekkiej diety zapobiegającej zaparciom. 

Istnieje niepotwierdzona badaniami możliwość złagodzenia neurotoksyczności winkrystyny. Niektóre źródła zalecają wprowadzenie doustnej i dożylnej suplementacji:

• kwasu glutaminowego;
• pirydoksyny;
• kwasu folinowego.

Wynaczynienie podczas podania winkrystyny może prowadzić do wystąpienia miejscowych stanów zapalnych tkanki łącznej. W przypadku, gdy dojdzie do wynaczynienia zalecane jest podskórne podanie 250 j.m/ml hialuronidazy oraz podniesienie temperatury w miejscu podania. 

Pacjenci ze współistniejącymi zaburzeniami neurologicznymi powinni zachować szczególną ostrożność w trakcie chemioterapii wykorzystującej substancję leczniczą. Istnieje ryzyko wystąpienia neurotoksycznego działania winkrystyny. 

Przed każdą iniekcją winkrystyny należy wykonać badanie morfologii krwi. Ze względu na ryzyko spadku ilości białych krwinek oraz płytek krwi w osoczu należy za każdym razem ocenić ryzyko rozwoju leukopenii lub tromobocytopenii przed wprowadzeniem kolejnej dawki substancji czynnej. 

W trakcie leczenia winkrystyną rekomendowane jest częste badanie poziomu kwasu moczowego w osoczu. Ze względu na ryzyko neurotoksyczności związanej ze wzrostem poziomu moczanów we krwi oraz zwiększonego prawdopodobieństwa podwyższenia stężenia kwasu moczowego podczas remisji białaczki zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z epizodami zmniejszenia aktywności szpiku kostnego w wywiadzie. 

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania winkrystyny, a w przypadku kontaktu roztworu leku ze skórą natychmiast przemyć ją dużą ilością wody. W razie dostania się substancji leczniczej do oczu, należy niezwłocznie przepłukać je duża ilością wody i skontaktować się z okulistą. Istnieje ryzyko ciężkiego owrzodzenia rogówki lub lokalnego podrażnienia oka o przewlekłym charakterze. 

Osoby aktywne seksualnie podczas trwania terapii winkrystyną powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji. 

Istnieje ryzyko addycyjnego osłabienia odporności wywołanego terapią złożoną.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Sekukinumab (Secukinumab)	inhibitory interleukiny
Tofacytynib (Tofacitinib)	selektywne leki immunosupresyjne

Możliwość wystąpienia erytropenii (spadku liczby czerwonych krwinek w osoczu), leukopenii (spadku liczby białych krwinek w osoczu) oraz trombocytopenii (spadku liczby płytek krwi w osoczu).

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Amiodaron (Amiodarone)	leki przeciwarytmiczne - klasa III
Aprepitant (Aprepitant)	antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1
Chlorochina (Chloroquine)	substancje przeciwpierwotniakowe
Diltiazem (Diltiazem)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy
Flukonazol (Fluconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Fluoksetyna (Fluoxetine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Fluwoksamina (Fluvoxamine)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Fosaprepitant (Fosaprepitant)	antagoniści receptorów neurokiniowych 1 - NK1
Gancyklowir (Ganciclovir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Indynawir (Indinavir)	inhibitory proteazy HIV
Izawukonazol (Isavuconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Klarytromycyna (Clarithromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Klofarabina (Clofarabine)	antymetabolity, analogi puryn
Klozapina (Clozapine)	neuroleptyki atypowe
Pozakonazol (Posaconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Sakwinawir (Saquinavir)	przeciwwirusowe nukleozydy i nukleotydy
Sertralina (Sertraline)	SSRI - selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Topotekan (Topotecan)	inne leki przeciwnowotworowe
Werapamil (Verapamil)	leki blokujące kanały wapniowe - działające na mięsień sercowy
Worykonazol (Voriconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu

Wzrost ryzyka uszkodzenia nerwów obwodowych. Możliwość pojawienia się związanych z tym objawów (drętwienie i ból kończyn, mrowienia, uderzenia gorąca).

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bortezomib (Bortezomib)	inne leki przeciwnowotworowe
Dinutuksymab beta (Dinutuximab beta)	przeciwciała monoklonalne - przeciwnowotworowe i immunosupresyjne
Etambutol (Ethambutol)	substancje stosowane w leczeniu gruźlicy
Iksazomib (Ixazomib)	inne leki przeciwnowotworowe
Izoniazyd (Isoniazid)	substancje stosowane w leczeniu gruźlicy
Karfilzomib (Carfilzomib)	inne leki przeciwnowotworowe
Pomalidomid (Pomalidomide)	inne leki immunosupresyjne
Stawudyna (Stavudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Talidomid (Thalidomide)	inne leki immunosupresyjne
Telbiwudyna (Telbivudine)	nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy
Trabektedyna (Trabectedin)	inne cytostatyki pochodzenia naturalnego
Winorelbina (Vinorelbine)	alkaloidy barwinka (Vinca) i analogi
Hydroksychlorochina (Hydroxychloroquine)	substancje przeciwmalaryczne o zróżnicowanym mechanizmie działania

Wzrost ryzyka pojawienia się działań niepożądanych związanych ze stosowaniem winkrystyny, a także pogorszenie ich przebiegu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cerytynib (Ceritinib)	inhibitory kinazy białkowej
Daklataswir (Daclatasvir)	substancje przeciwwirusowe stosowane w HCV
Takrolimus (Tacrolimus)	inhibitory kalcyneuryny
Temsyrolimus (Temsirolimus)	inne leki przeciwnowotworowe
Uliprystal (Ulipristal (ulipristal acetate))	SPRM - selektywne modulatory receptora progesteronowego

Ryzyko zmniejszenia siły działania winkrystyny. Możliwość osłabienia efektu chemioterapii.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenobarbital (Luminal) (Phenobarbital)	inne leki przeciwpadaczkowe
Prymidon (Primidone)	barbiturany i pochodne
Ryfampicyna (Rifampicin (rifampin))	antybiotyki - INNE

Możliwość osłabienia siły działania norfloksacyny, ryzyko braku spodziewanego efektu terapeutycznego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Norfloksacyna (Norfloxacin)	fluorochinolony

Prawdopodobieństwo nasilenia działania ospemifenu, ryzyko pojawienia się działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leku.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ospemifen (Ospemifene)	SERM - selektywne modulatory receptora estrogenowego

Ryzyko zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych związanych ze stosowaniem paklitakselu.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Paklitaksel (Paclitaxel)	taksoidy

Zwiększenie prawdopodobieństwa powstania zaburzeń w morfologii krwi.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Ramipryl (Ramipril)	inhibitory konwertazy angiotensyny - ACEI

Istnieje ryzyko spadku wchłaniania digoksyny podczas jednoczesnego stosowania winkrystyny. Możliwość niepowodzenia terapii digoksyną.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Digoksyna (Digoxin)	glikozydy nasercowe

Ryzyko zwiększenia siły działania tynidazolu, wzrost ryzyka działań niepożądanych.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Tynidazol (Tinidazole)	przeciwbakteryjne pochodne imidazolu

Stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych jest konieczne w przypadku niektórych pacjentów poddawanych chemioterapii. Ze względu na ryzyko krwotoków oraz mniejszych krwawień zaleca się częstsze monitorowanie wskaźnika INR.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Acenokumarol (Acenocoumarol)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K
Apiksaban (Apixaban)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Dabigatran (Dabigatran)	leki przeciwzakrzepowe-inhibitory trombiny
Klopidogrel (Clopidogrel)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory agregacji płytek
Rywaroksaban (Rivaroxaban)	leki przeciwzakrzepowe - inhibitory czynnika Xa
Warfaryna (Warfarin)	leki przeciwzakrzepowe - antagoniści witaminy K

Spadek mocy fenytoiny, ryzyko wystąpienia drgawek związanych ze zmniejszeniem efektu terapeutycznego.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Fenytoina (Phenytoin)	leki przeciwpadaczkowe - blokujące kanały sodowe i stabilizujące błony neuronów

Ryzyko nasilenia działania winkrystyny związane z zahamowaniem aktywności podjednostki CYP3A4 cytochromu p450 lub glikoproteiny P.

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Cyklosporyna (Cyclosporine)	inhibitory kalcyneuryny
Erytromycyna (Erythromycin)	antybiotyki makrolidowe - makrolidy
Itrakonazol (Itraconazole)	przeciwgrzybicze pochodne triazolu
Ketokonazol (Ketoconazole)	przeciwgrzybicze pochodne imidazolu
Rytonawir (Ritonavir)	inhibitory proteazy HIV

Ryzyko wystąpienia zespołu Raynauda. (zaburzenia krążenia krwi w kończynach).

Substancja czynna:	Grupa farmakoterapeutyczna:
Bleomycyna (Bleomycin)	antybiotyki cytostatyczne

W trakcie chemioterapii wykorzystującej winkrystynę należy unikać spożywania soku grejpfrutowego. Istnieje ryzyko nasilenia działania substancji czynnej ze względu na zahamowanie aktywności cytochromu CYP3A4 przez sok grejpfrutowy.

Brak badań potwierdzających bezpieczeństwo prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn podczas leczenia wykorzystującego winkrystynę. Przed podjęciem ryzykownych aktywności należy ocenić wpływ substancji leczniczej na organizm pacjenta. 

Podczas jednoczesnej radioterapii może dojść do nasilenia obwodowej toksyczności winkrystyny. 

Podczas jednoczesnego podania winkrystyny oraz czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów istnieje możliwość pojawienia się atypowych neuropatii obwodowych z uczuciem pieczenia lub kłucia w końcowych częściach rąk i nóg. 

W trakcie leczenia winkrystyną nie zaleca się przeprowadzania szczepień martwymi lub żywymi wirusami. Podczas terapii winkrystyną odnotowano istotne zmniejszenie odporności, przez co produkcja przeciwciał po podaniu szczepionki może być ograniczona. 
Po zastosowania szczepionki zawierającej żywe wirusy rośnie również ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadmierną replikacją wirusa. W przypadku konieczności zaszczepienia osoby przyjmującej winkrystynę należy zachować szczególną ostrożność i starannie obserwować pacjenta. Przywrócenie początkowej odporności jest zależne od intensywności zastosowanej chemioterapii i może trwać od trzech miesięcy do nawet roku.

Nie należy przyjmować winkrystyny jednocześnie z preparatami zawierającymi wyciągi z dziurawca. Ze względu na zmniejszenie aktywności podjednostki CYP3A4 cytochromu p450 podczas stosowania wyciągów z dziurawca pospolitego istnieje możliwość nasilenia działania winkrystyny. 

Stosowanie winkrystyny podczas trwania ciąży nie jest zalecane.
Badania na zwierzętach potwierdziły teratogenne działanie winkrystyny. Przyjmowanie leku przez pacjentki w ciąży może doprowadzić do śmierci zarodka, opóźnienia rozwoju płodu lub innych zaburzeń czynnościowych (ryzyko wzrasta w pierwszym trymestrze). 

Kobiety, które rozważają zajście w ciąże po zakończeniu chemioterapii oraz pacjentki przyjmujące lek w ciąży powinny skorzystać z poradnictwa genetycznego ze względu na możliwy genotoksyczny wpływ winkrystyny. 

Osoby przyjmujące lek powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcji podczas aktywności seksualnej. 

Rekomendowane jest przerwanie karmienia piersią podczas przyjmowania winkrystyny. Stosowanie leku nie powinno wpływać na produkcję pokarmu przez matkę. W przypadku konieczności stosowania substancji leczniczej oraz jednoczesnego karmienia możliwe jest oznaczenie poziomu winkrystyny pomiędzy dwoma cyklami chemioterapii. Ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na dziecko nie zaleca się kontynuacji karmienia podczas terapii winkrystyną. 

Podczas terapii wykorzystującej winkrystynę istnieje ryzyko nieodwracalnej bezpłodności. Upośledzenie płodności częściej obserwowano w przypadku mężczyzn niż kobiet, a możliwość powrotu prawidłowej aktywności gonad jest zależna od wieku pacjenta oraz zastosowanej dawki winkrystyny. 

W wyniku dożylnego podania winkrystyny istnieje ryzyko wystąpienia częstego podrażnienia w miejscu iniekcji, niezbyt częstego wzrostu temperatury ciała, stanu zapalnego żył lub martwicy okolicznych tkanek. Rzadko odnotowano występowanie bólu głowy.

Podczas chemioterapii wykorzystującej winkrystynę istnieje ryzyko pojawienia się:

• bardzo częstego łysienia (odwracalnego);
• częstych duszności oraz skurczów oskrzeli stanowiących zagrożenie życia, zaburzeń przewodnictwa nerwowo–mięśniowego, parestezji, porażeń mięśniowego, nerwobólu, zaburzeń płodności u mężczyzn (w tym bezpłodności) tymczasowych spadków poziomu płytek krwi w osoczu, zaburzeń ze strony układu pokarmowego (nudności, wymiotów, zaparć, bólu brzucha);
• niezbyt częstej głuchoty, utraty masy ciała, anoreksji, biegunki, spadku apetytu, niedrożności jelit, choroby wieńcowej, anemii, trombocytopenii (spadku poziomu trombocytów we krwi), leukopenii (zmniejszenia poziomu białych krwinek), zmniejszenia aktywności szpiku kostnego, śpiączki u dzieci poprzedzonej epizodem drgawkowym, drgawek, zawału mięśnia sercowego, zatrzymania moczu, podwyższenia stężenia kwasu moczowego w osoczu, wielomoczu, pieczenia i bólu podczas mikcji, braku menstruacji;
• rzadkich reakcji nadwrażliwości w tym reakcji anafilaktycznej, pokrzywki, obrzęku, spadku ciśnienia tętniczego, wzrostu ciśnienia tętniczego, martwicy i perforacji jelit, stanu zapalnego błony śluzowej jamy ustnej, zarostowej choroby żył wątrobowych, zespołu SIADH (zespołu nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego);
• bardzo rzadkiego nietrzymania moczu, stanu zapalnego trzustki;
• zaburzeń o nieznanej częstotliwości występowania – leukoencefalopatia.

Ponadto w trakcie terapii winkrystyną odnotowano ryzyko pojawienia się nowotworów wtórnych, które wzrasta wraz z przyjmowaniem innych substancji o działaniu rakotwórczym. 

Przyjęcie zbyt dużej dawki winkrystyny może doprowadzić do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. Zastosowanie kilkukrotnie wyższych dawek substancji czynnej może prowadzić do zgonu pacjenta. 

Winkrystyna jest alkaloidem pochodzenia naturalnego, którego mechanizm działania polega na upośledzeniu podziału komórki. Prowadzi to do zahamowania lub ograniczenia namnażania komórek nowotworowych ulegających szybkim podziałom. 

Mechanizm działania substancji czynnej polega na wiązaniu cząsteczki winkrystyny z tubuliną – białkiem wchodzącym w skład mikrotubul. Lek działa poprzez zahamowanie reakcji polimeryzacji tubuliny (również na drodze zmniejszenia wbudowywania tubliny do wytworzonych wcześniej mikrotubul), co prowadzi do upośledzenia procesu powstania mikrotubul. Inna droga działania substancji leczniczej zakłada aktywację procesu depolimeryzacji wytworzonych wcześniej mikrotubul poprzez połączenie winkrystyny z miejscem aktywnym na ich powierzchni w wyniku czego dochodzi do oddzielenia protofilamentu

Zahamowanie wytwarzania mikrotubl prowadzi do zatrzymania procesu podziału komórki w stadium metafazy. Ponadto, lek wykazuje również aktywność wobec innych mechanizmów komórkowych, do których zaliczamy:

• kalmodulino-zależną Ca2+ ATPazę;
• syntezę RNA i DNA;
• metabolizm glutationu;
• syntezę lipidów;
• system cAMP.

Winkrystyna w ciągu kilkudziesięciu minut ulega dystrybucji z osocza do tkanek. Substancja czynna słabo przenika przez barierę krew–mózg. 
Około dwadzieścia minut po iniekcji, 50% zastosowanej dawki winkrystyny wiąże się z płytkami krwi. 

Metabolizm winkrystyny przebiega w wątrobie. W proces biotransformacji substancji czynnej zaangażowana jest podjednostka CYP3A4 cytochromu p450. 

Eliminacja winkrystyny jest związana z wydzieleniem metabolitów substancji czynnej do żółci. W związku z tym około 80% zastosowanej dawki leku odnotowano w kale, mniejsza część leku (od 10% do 20%) występuje w moczu.