Winflunina, Vinfluninum - Zastosowanie, działanie, opis

Winflunina to lek przeciwnowotworowy należący do grupy alkaloidów barwinka różyczkowego (Catharanthus roseus). Winflunina jest stosowania w terapii zaawansowanej postaci raka przejściowokomórkowego dróg moczowych oraz w przypadku istniejących przerzutów. Lek wykorzystuje się u pacjentów, u których leczenie pochodnymi platyny nie przyniosło oczekiwanych korzyści. Winflunina jest przeznaczona dla dorosłych pacjentów. W porównaniu z innymi alkaloidmi barwinka Vinca, winflunina charakteryzuje się mniejszym działaniem neurotoksycznym.

Winfluninę podaje się w postaci infuzji dożylnej. Zwykle stosowana dawka leku to 320 mg/m² pc w 20 minutowym wlewie dożylnym. Dawkę powtarza się z częstotliwością co 3 tygodnie. 

Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od chorób towarzyszących. Zaburzenia czynności wątroby w stopniu łagodnym i umiarkowanym są wskazaniem do zmniejszenia dawek winfluniny. Brak jest badań opisujących bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami pracy wątroby. Zaburzenia pracy nerek także są wskazaniem do zmniejszenia dawek winfluniny.

W przypadku niskiego stanu sprawności pacjenta (poziom 0-1 według skali WHO) dawkę zmniejsza się do poziomu  280 mg/m² pc.

Schemat dawkowania winfluniny dla osób w podeszłym wieku (powyżej 80 roku życia) to 250 mg/m2 pc, podawane co 21 dni.

Winfluniny nie mogą stosować pacjenci wykazujący nadwrażliwość na alkaloidy barwinka oraz osoby z ciężkimi zakażeniami (lub świeżo przebytymi zakażeniami, do 14 dni wstecz). Lek jest przeciwwskazany dla kobiet karmiących piersią oraz pacjentów z wynikami krwi:

• trombocyty poniżej 100 000/mm³;
• początkowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1 500/mm³ (przed pierwszym podaniem leku);
• początkowa bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 1 000/mm3 (kolejne podania winfluniny).

Winflunina powoduje zaburzenia krwi i układu chłonnego. Ze względu na często pojawiającą się neutropenię (spadek ilości neutrofilii poniżej 1500/µl), leukopenię (spadek ilości leukocytów), niedokrwistość oraz trombocytopenię (spadek ilości płytek krwi poniżej 50 000/μl) wskazane jest wykonanie morfologii krwi przed każdym podaniem leku.

Pacjenci stosujący równoczesną terapię winfluniną i lekami predysponującymi do zaparć powinni otrzymywać osmotyczne środki przeczyszczające. Winflunina może być przyczyną wystąpienia zaparć znacznego stopnia, wymagających mechanicznego wsparcia przy opróżnianiu jelita bądź lewatywy.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania winfluniny u pacjentów cierpiących na choroby serca i układu krążenia, między innymi zaburzenia rytmu serca, po przebytym zawale mięśnia sercowego, u pacjentów cierpiących na dusznicę bolesną oraz niedokrwienie mięśnia sercowego. Winflunina może wydłużać odstęp QT i zwiększa ryzyko niedokrwienia mięśnia sercowego.

Podczas terapii winfluniną należy regularnie badać poziom elektrolitów we krwi. Lek predysponuje do wystąpienia hiponatremii (stan niedoboru sodu).

Winflunina może powodować wystąpienie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). W przypadku pojawienia się zaburzeń o charakterze neurologicznym takich jak bóle głowy, zaburzenia widzenia i stany splątania oraz towarzyszących im zaburzeń żołądkowo-jelitowych (nudności, wymioty) należy zgłosić się do lekarza prowadzącego w celu wykluczenia wystąpienia zespołu PRES.

Podczas terapii winfluniną nie należy spożywać grejpfruta oraz pić soku grejpfrutowego. Może to spowodować zwiększone stężenie winfluniny we krwi i nasilać działania niepożądane leku.

Podczas terapii lekiem może dochodzić do zaparć wymagających stosowania leków bądź lewatywy. Aby zminimalizować ryzyko zaparć zalecana jest odpowiednia dieta ze zwiększoną ilością błonnika pokarmowego, a także wypijanie dużej ilości wody w ciągu dnia.

Alkohol przyspiesza przemiany metaboliczne winfluniny i może stać się przyczyną zmniejszenia efektywności terapii lekiem.

Winflunina może upośledzać zdolność do prowadzenia pojazdów mechanicznych, w tym samochodów, poprzez wywoływanie takich działań niepożądanych jak zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i widzenia oraz astenię (uczucie przewlekłego zmęczenia). Należy zachować ostrożność.

Napary/tabletki zawierające dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum mogą zmniejszyć efekt terapeutyczny winfluniny poprzez pobudzanie przemian metabolicznych leku (indukcja CYP 3A4).

Jeżówka purpurowa Echinacea purpurea przyspiesza metabolizm winfluniny.

Winflunina może zwiększać stężenie enzymów wątrobowych we krwi.

Brak jest badań opisujących wpływ terapii winfluniną na rozwijający się płód ludzki. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały działanie teratogenne leku. Winflunina może być stosowana przez kobiety ciężarne tylko w przypadku zdecydowanej konieczności. Taka terapia musi być skojarzona z dokładnym monitorowaniem płodu i poradą genetyczną. Podczas leczenia winfluniną oraz 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki leku konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych.

Winflunina jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią. Brak jest badań opisujących przenikanie winfluniny do mleka kobiet karmiących.

Terapia winfluniną może spowodować niepłodność o charakterze nieodwracalnym. Mężczyźni przed rozpoczęciem terapii winfluniną powinni być uprzedzeni o takim działaniu niepożądanym i poinformowani o możliwości oddania próbek nasienia. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały zmniejszenie ilości implantowanych zarodków oraz wady narządów rozrodczych u samic. 

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi podczas terapii winfluniną są zaburzenia krwi i układu chłonnego. Należą to nich neutropenia, leukopenia, trombocytopenia oraz niedokrwistość. Bardzo często pojawia się zmniejszony apetyt oraz zaburzenia elektrolitowe (hiponatremia - zmniejszone stężenie jonów sodu we krwi). Winflunina powoduje uszkodzenie nerwów obwodowych (obwodowa neuropatia czuciowa) oraz zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (zaparcia, bóle brzucha, nudności i wymioty, niestrawność, dysfagia). Pacjenci leczeni winfluniną często skarżą się na bóle mięśniowe, łysienie oraz uczucie przewlekłego zmęczenia (astenia). 

Do częstych działań niepożądanych (≥1/100 do <1/10) winfluniny zalicza się bóle i zawroty głowy, zaburzenia smaku, zakażenia (wirusowe, bakteryjne,grzybicze) oraz neuropatie. Ponad to terapia lekiem może wywoływać bóle uszu, bezsenność, odwodnienie, zaburzenia ze strony układu krążenia (zaburzenia rytmu serca, zawał serca, nadciśnienie lub niedociśnienie, stany zapalne żył i zakrzepicę żył). Pacjenci leczeni winfluniną często cierpią na duszności i kaszel oraz bóle kostno-stawowe pleców, kończyn, szczęki. 

Podczas leczenia winfluniną rzadziej pojawia się zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego SIADH (zespół Schwartza-Barttera, syndrome of inappropriate antidiuretic hormone hypersecretion), ostry zespół niewydolności oddechowej (ARDS, acute respiratory distress syndrome ) oraz obwodowa neuropatia ruchowa. Na skutek zakażeń może dojść do rozwoju posocznicy z neutropenią. Winflunina może spowodować niewydolność nerek.

Reakcje miejscowe po podaniu winfluniny w postaci infuzji dożylnej to ból i obrzęk w miejscu podania. Mogą pojawić się dreszcze i wynaczynienie.

Przyjęcie zbyt dużej dawki winfluniny może spowodować zaburzenia wytwarzania komórek krwi przez szpik (mielosupresję). Zwiększa to ryzyko rozwoju ciężkich zakażeń organizmu, w tym posocznicy.

Winflunina to lek o działaniu przeciwnowotworowym i hamującym angiogenezę. Mechanizm działania winfluniny polega na zahamowaniu cyklu komórkowego na etapie fazy G2. Wtedy to syntezowana jest tubulina, konieczna do powstania mikrotubul. Zaburzenia w tworzeniu cytoszkieletu komórkowego prowadzą do zahamowania podziału mitotycznego komórek nowotworowych na skutek blokowania powstawania wrzeciona mitotycznego i indukują ich śmierć. Winflunina ulega wiązaniu z tubuliną w miejscu wiązania się alkaloidów barwinka, co świadczy o prawdopodobnym połączeniu leku z podjednostką β-tubuliny. Działa zarówno na komórki nowotworowe, jak i prawidłowe organizmu.

Wchłanianie winfluniny w zakresie dawek 30 mg / m² do 400 mg / m² zachodzi w sposób liniowy.

Stopień wiązania winfluniny z białkami osocza wynosi około 67,2 ± 1,1%.  Objętość dystrybucji dla leku w fazie eliminacji wynosi średnio 35 l / kg i jest określana jako duża. Stosunek między stężeniem leku w osoczu i pełnej krwi 0,80 ± 0,12.

Przemiany metaboliczne winfluniny zachodzą przy udziale cytochromu P450 3A4. Głównym metabolitem leku czynnym farmakologicznie jest związek 4-O-deacetylowinflunina (DVFL) powstający przy udziale esteraz.

Winflunina jest eliminowana głównie z kałem (około 60% podanej dawki) oraz z moczem (40% dawki). Końcowy okres półtrwania leku wynosi około 40 godzin, natomiast głównego metabolitu DVFL (4-O-deacetylowinflunina) -120 godzin.