Wenetoklaks, Venetoclax - Zastosowanie, działanie, opis

Wenetoklaks jest związkiem stosowanym w terapii przewlekłej białaczki limfocytowej z mutacjami lub bez obejmujących TP53 lub obszar 17p u pacjentów u których inne formy leczenia nie powiodły się.

Wenetoklaks zaleca się przyjmować podczas posiłku, w godzinach porannych. Podczas terapii, a także 2 dni przed jej rozpoczęciem pacjenci powinni szczególnie dbać o poziom nawodnienia i wypijać od 1,5 do 2 litrów wody dziennie. Jeśli doustne nawodnienie jest niemożliwe, zaleca się dożylne podawanie płynów.

Początkowa dawka związku wynosi 20 mg, którą zwiększa się stopniowo, po upływie tygodnia, w celu kontroli masy zmiany nowotworowej. Substancja stosowana jest w określonych cyklach, podawane ilości leku, są zależne od stanu klinicznego pacjenta oraz ich odpowiedzi na leczenie.

Zwykle podawane dawki związku wynoszą od 20 mg do 400 mg na dobę.

Stosowane dawki leku mogą być modyfikowane w okresie leczenia w zależności od oceny funkcji nerek oraz w razie pojawienia się zespołu rozpadu guza, jak również rozwoju toksyczności hematologicznej i niehematologicznej.

Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek oraz wątroby, gdyż w tej grupie pacjentów zwiększa się ryzyko rozwoju działań niepożądanych oraz zespołu rozpadu guza (w szczególności w przypadku schorzeń nerek).

Przeciwwskazaniem do podawania związku jest występowanie reakcji nadwrażliwości na wenetoklaks.

Podczas stosowania wenetoklaksu odnotowano przypadki zespołu rozpadu guza, w tym niektóre zakończone zgonem.

Lek może powodować szybką redukcję ilości komórek nowotworowych, dlatego też, terapia związkiem jest obciążona ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. Większe prawdopodobieństwo wystąpienia jego symptomów pojawia się na początku leczenia, u osób ze zwiększoną liczbą limfocytów, zaburzeniami czynności nerek oraz dużą masą zmiany nowotworowej.

Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza, u pacjentów leczonych wenetoklaksem, zaleca się odpowiednie nawadnianie pacjentów (w tym także dożylne) oraz przeciwdziałanie rozwojowi hiperurykemii. U wszystkich osób powinno się wykonywać badania biochemiczne. 

Jednoczesna terapia substancjami zwiększającymi ekspozycję na lek (inhibitory CYP3A4, P-gp bądź BCRP) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych wenetoklaksu oraz pojawiania się zespołu rozpadu guza.

Silne induktory CYP3A4 mogą zmniejszyć skuteczność terapeutyczną związku.

Podczas leczenia wenetoklaksem obserwowano przypadki rozwoju neutropenii. W trakcie terapii należy kontrolować ilość składników morfotycznych krwi. W przypadku istotnego spadku liczby neutrofilów, zaleca się odpowiednie dostosowanie dawki leku, a w razie pojawienia się objawów zakażenia, wprowadzenia leków przeciwdrobnoustrojowych.

Nie zaleca się podawania żywych szczepionek podczas leczenia związkiem. Nie badano także bezpieczeństwa oraz skuteczności podawania szczepionek atenuowanych.

Ze względu na istotne ryzyko działania toksycznego w stosunku do zarodka/płodu, wszystkie kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie leczenia związkiem oraz minimum 30 dni po zakończeniu terapii.

Substancji nie należy podawać z silnymi inhibitorami CYP3A4 oraz z preparatami zawierającymi wyciągi z dziurawca zwyczajnego.

Tłuszcz zawarty w pokarmie zwiększa biodostępność związku.

Spożywanie grejpfrutów, karamboli oraz pomarańczy sewilskich, a także ich przetworów, może obniżyć tempo metabolizmu wenetoklaksu, gdyż owoce te zawierają związki, które są inhibitorami CYP3A4.

Wenetoklaks nie wywiera negatywnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów oraz obsługiwania maszyn mechanicznych.

Związku nie należy stosować jednocześnie z preparatami zawierającymi wyciągi z dziurawca zwyczajnego. Substancje zawarte w wyciągu mogą zmieniać metabolizm leku.

Stosowanie żywych szczepionek (w tym atenuowanych) nie jest zalecane w trakcie leczenia wenetoklaksem oraz po jego zakończeniu, do czasu odbudowy komórek B.

Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo stosowania wenetoklaksu w okresie ciąży. Mechanizm działania leku oraz wyniki badań na zwierzętach, sugerują, że związek prawdopodobnie działa toksycznie na płód. W związku z dużym ryzykiem zdrowotnym dla zarodka/płodu, przed rozpoczęciem terapii należy wykluczyć ciążę u kobiet. Pacjentki przyjmujące lek powinny stosować antykoncepcję przez cały okres leczenia oraz 30 dni po jego zakończeniu. Obecnie nie wiadomo czy związek obniża skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych, dlatego zaleca się dodatkowe stosowanie środków barierowych.

Jeśli pacjentka w czasie terapii zajdzie w ciążę, leczenie można kontynuować tylko w przypadku akceptacji przez kobietę, potencjalnie negatywnego wpływu wenetoklaksu na przebieg ciąży.

Decyzję o stosowaniu wenetoklaku podczas ciąży podejmuje lekarz.

Obecnie, nie wiadomo czy związek przenika do mleka kobiecego. Ze względu ryzyko pojawienia się ciężkich działań niepożądanych u oseska, nie należy karmić piersią podczas terapii lekiem oraz tydzień po zakończeniu leczenia wenetoklaksem.

Badania na zwierzętach sugerują, że lek może wywoływać bezpłodność u mężczyzn. Pacjentów płci męskiej należy poinformować o powyższym prawdopodobnym działaniu związku i możliwości zamrożenia nasienia.

Stosowanie zbyt wysokich dawek leku może indukować wystąpienie zespołu rozpadu guza. Do objawów TLS (tumor lysis syndrome) zalicza się bóle jamy brzusznej oraz kostno-stawowe, duszność, arytmie, nudności, wymioty, dreszcze, gorączkę, a także symptomy neurologiczne takie jak splątanie oraz drgawki.

Mechanizm działania wenetoklaksu polega na silnym i wybiórczym inhibitorem białka Bcl-2, wykazującego właściwości antyapoptyczne, który indukuje nieśmiertelność komórek nowotworowych u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Związek łączy się z obszarem wiążącym w Bcl-2, bruzdą BH3, co prowadzi do wzrostu przepuszczalności zewnętrznej błony mitochondrialnej oraz aktywację kaspaz i rozpoczęcia procesów prowadzących do śmierci komórki.

Wenetoklaks wywiera działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe z nadekspresją Bcl-2.

Stężenie maksymalne wenetoklaksu osiągane jest po 5-8 godzinach od zażycia leku. Tłuszcze zwiększają biodostępność leku, dlatego powinien być on stosowany podczas posiłku.

Substancja wiąże się z białkami osoczowymi w ponad 99%.

W metabolizm związku zaangażowana jest izoforma CYP3A4. W wyniku przemian wenetoklaksu powstaje czynny metabolit-M27, którego aktywność farmakologiczna jest dużo niższa niż substancji pierwotnej.

Wenetoklaks należy do słabych inhibitorów transporterów i enzymów takich jak: CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1 oraz OATP1B1. Substancja stanowi substrat dla P-gp, jak również BCRP, jednocześnie mając także właściwości hamujące aktywność tych cząsteczek.

Wenetoklaks w postanie niezmienionej (ok. 20%) oraz zmetabolizowanej wydalany jest prawie całkowicie z kałem. Tylko niewielka część związku usuwana jest na drodze nerkowej. Okres półtrwania substancji wynosi od 19 do 26 godzin.