Wandetanib, Vandetanibum - Zastosowanie, działanie, opis

Wandetanib jest wskazany do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym rakiem rdzeniastym tarczycy o charakterze miejscowym zaawansowanym lub przerzutowym.

Prowadzenie terapii i ustalanie dawki powinno leżeć w gestii doświadczonego onkologa, biegłego w interpretacji EKG.

Zazwyczaj stosowana dawka wandetanibu to 300 mg na dobę. Jest zależna od wskazań, ogólnego stanu zdrowia pacjenta, jego wieku, masy ciała, chorób towarzyszących, odpowiedzi na leczenie oraz innych stosowanych leków.

Lek powinien być stosowany zawsze o tej samej porze, pomiędzy posiłkami lub w trakcie posiłku.

Wandetanibu nie należy stosować u dzieci poniżej 5 roku życia oraz u osób nadwrażliwych na substancję czynną.

Ze względu na wydłużenie odcinka QT w trakcie stosowania terapeutycznych dawek wandetanibu, leczenie jest przeciwwskazane u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, u pacjentów, u których czas trwania odstępu QT jest dłuższy niż 480ms oraz w przypadku równoczesnego stosowania leków, które także wydłużają odstęp QT.

Nie zaleca się również stosowania wandetanibu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, z niewydolnością wątroby oraz u pacjentek karmiących piersią.

W trakcie leczenia wandetanibem może dojść do istotnego wydłużenia odcinka QT, zwiększa się także ryzyko wystąpienia Torsades de pointes. Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać odpowiednie badania (EKG, stężenie potasu, wapnia i magnezu, poziom TSH), które należy powtarzać w trakcie leczenia oraz rok po zakończeniu leczenia.

W trakcie leczenia należy zwracać szczególną uwagę na występowanie drgawek, bólów głowy, splątania, zaburzeń widzenia, ponieważ podczas leczenia wandetanibem może zostać zdiagnozowany zespół odwracalnej tylnej encefalopatii.

W przypadku występowania objawów ze strony dróg oddechowych (kaszel, duszność) oraz gorączki należy wykonać badania w kierunku śródmiąższowego zapalenia płuc. Jeśli choroba zostanie potwierdzona należy przerwać stosowanie leku.

Przed wdrożeniem leczenia wandetanibem zaleca się wykonanie badania mutacji RET, ponieważ u pacjentów bez mutacji RET skuteczność leczenia może być mniejsza.

Ze względu na możliwość wystąpienia reakcji fototoksycznych podczas ekspozycji na światło należy zachować szczególną ostrożność (stosować filtry przeciwsłoneczne oraz ubrania ochronne).

W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki należy przerwać stosowanie leku, a w trakcie biegunki o umiarkowanym przebiegu kontrolować stężenie elektrolitów.

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania wandetanibu u pacjentów z przerzutami do mózgu, u osób z niewydolnością serca, nadciśnieniem, tętniakiem, zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz u osób u których stężenie kalcytoniny jest niższe niż 500pg/ml.

W trakcie leczenia należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi oraz aktywność aminotransferazy alaninowej.

Wandetanibu nie należy łączyć z substancjami, które wydłużają odcinek QT lub indukują wystąpienie zespołu Torsades de pointes, tj.: arszenikiem, cyzaprydem, erytromycyną w podaniu dożylnym, toremifenem, mizolastyną, moksyfloksacyną, lekami przeciwarytmicznymi klasy IA oraz III.

Nie zaleca się stosowania terapii równoległej wanetanibu  z substancjami indukującymi CYP3A4 (fenobarbital, karbamazepina, ryfampicyna).

W trakcie leczenia wandetanibem nie należy spożywać soku grejpfrutowego, aby uniknąć obniżenia odporności w związanej ze spadkiem ilości leukocytów oraz groźnych dla życia zaburzeń rytmu serca.

W trakcie leczenia wandetanibem może wystąpić zmęczenie oraz zaburzenia widzenia. Pacjenci, którzy doświadczają tego typu działań niepożądanych powinni zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych.

W trakcie terapii wandetanibem nie należy równocześnie stosować wyciągu z dziurawca, ponieważ osłabia on jego działanie przeciwnowotworowe.

Podczas terapii wandetynibem obserwuje się reakcje nadwrażliwości na światło.

Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały wpływ wandetanibu na płód.

Stosowanie leku w trakcie ciąży może prowadzić do uszkodzenia płodu lub poronienia, dlatego powinien być stosowany jedynie jeśli korzyść dla matki przewyższa to ryzyko.

W trakcie leczenia wandetanibem nie należy karmić piersią. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że zarówno wandetanib jak i jego metabolity przenikają do mleka matki.

Nie jest znany wpływ wandetanibu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ leku na płodność żeńskich osobników.

W przypadku przyjęcia zbyt dużej dawki wandetanibu częściej niż w przypadku przyjmowania dawki terapeutycznej  pojawiła się wysypka, biegunka oraz nadciśnienie tętnicze. W przypadku przedawkowania wandetanibu należy także liczyć się z wydłużeniem się odcinka QT oraz z ryzykiem wystąpienia Torsades de pointes.

Wandetanib należy do inhibitorów kinazy proteinowej.

W badaniach przeprowadzonych in vitro wykazano, że hamuje angiogenezę, namnażanie oraz przeżycie komórek guza.

Wandetanib działa poprzez blokowanie receptora 2 dla czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, blokowanie kinaz tyrozynowych RET oraz receptora czynnika wzrostu naskórka.

Wandetanib po podaniu doustnym wchłania się powoli i osiąga stężenie maksymalne od 4 do 10 godzin po przyjęciu. Po wielokrotnym zastosowaniu wandetanib kumuluje się w organizmie osiągając 8-krotne stężenie maksymalnej podawanej dawki.  Stan stacjonarny jest osiągany po około 2 miesiącach stosowania.

Objętość dystrybucji wandetanibu wynosi ok 7450 litrów. Wandetanib wiąże się z białkami w około 90% (w surowicy wiąże się z albuminami i kwaśną glikoproteiną alfa - 1).

Wandetanib jest metabolizowany do dwóch głównych metabolitów. W wyniku działania izoenzymu CYP3A4 powstaje N-demetylowandetanib, którego stężenie w ustroju wynosi ok 11% stężenia wandetanibu. Drugi powstały metabolit to N-tlenek wandetanibu, który powstaje przy udziale enzymów monooksygenazy zawierających flawinę (FMO1 oraz FMO3). Stężenie N-tlenku wandetanibu w ustroju wynosi 1,4% stężenia wandetanibu.

Okres półtrwania wandetanibu wynosi około 19 dni, a jego klirens to około 13,2 l/h.

Wandetanib wydalany jest z kałem i moczem.