Tritlenek diarsenu, Arsenii trioxidum - Zastosowanie, działanie, opis

Wskazaniem do stosowania tritlenku diarsenu jest indukcja oraz konsolidacja leczenia u:

• nowozdiagnozowaych chorych z ostrą białaczką promielocytową, u których dokonano oceny ryzyka oporności na leczenie i ryzyka nawrotu, opartej na charakterystyce cytogenetycznej i molekularnej;
• chorych z oporną / nawracającą ostrą białaczką promielocytową, charakteryzującą się translokacją t (15; 17) i (lub) obecnością genu PML/RAR-alfa. 

Preparat zawierający tritlenek diarsenu podawany jest przez wykwalifikowany personel medyczny z zachowaniem szczególnych procedur oraz monitorowaniem pacjenta. Schematy podawania leku zależą od typu schorzenia oraz typu leczenia, tj. indukującego remisję lub konsolidującego. Dawki są takie same dla osób dorosłych jak i dla osób w podeszłym wieku.  

Leczenie tritlenkiem diarsenu tymczasowo należy przerwać przed zakończeniem, jeśli stopień toksyczności wyniesie 3 i więcej, według krtyeriów ustanowionych przez National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Kontynuację leczenia można przywrócić po ustąpieniów objawów zatrucia, modulując dawkę leku. 

Przeciwwskazaniem do stosowania tritlenku diarsenu jest nadwrażliwość na substancję czynną. 

Szczególne środki ostrożności należy podjąć podczas podawanie leku, zawierającego tritlenek diarsenu, u pacjentów z nawracającą / oporną na leczenie ostrą białaczkę promielocytową ( w skrócie APL, z ang. acute promyelocytic leukemia ). U tej grupy chorych częściej przeprowadza się monitorowanie parametrów określających wydolność nerek, wątroby oraz układu krwiotwórczego. 

Ze względu na brak danych klinicznych na temat stosowania tritlenku diarsenu u chorych z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby, zaleca się zachowanie środków ostrożności i dostosowanie odpowiedniego schematu dawkowania.

Trójtlenek arsenu może powodować wydłużenie odstępu QT oraz całkowity blok przedsionkowo-komorowy. co w konsekwencji może prowadzić do arytmii komorowej typu torsade de pointes. Stan ten może zakończyć się zgonem. Ryzyko wystąpienia tego rodzaju arytmiim w trakcie leczenia tritlenkiem diarsenu, wzrasta wraz z:

• podawaniem leków wydłużających odstęp QT, np. leków przeciwarytmicznych klasy Ia i III (chinidyna, amiodaron, sotalol), leków przeciwpsychotycznych (tiorydazyna), leków przeciwdepresyjnych (amitryptylina), niektórych makrolidów (erytromycyna), niektórych leków przeciwhistaminowych (terfenadyna), niektórych antybiotyków chinolonowych (sparfloksacyna) i innych substnacji leczniczych, które zwiększają odstęp QT (cyzapryd);
• wysępowaniem torsade de pointes w wywiadzie;
• istniejącym wcześniej wydłużonym odstępem QT;
• zastoinową niewydolnością serca;
• podawaniem diuretyków nie oszczędzających potasu, amfoterycyny B lub innymi stanami powodującymi wystąpienie hipokalemii lub hipomagnezemii.

Przed rozpoczęciem leczenia preparatem z tritlenkiem diarsenu należy zlecić oznaczenie stężeń elektrolitów, tj. wapnia, potasu oraz magnezu, kreatyniny w surowicy. Wszelkie odchylenia od normy, wykonanych badań, należy skorygować podażą odpowiednich preparatów. Jeśli jest taka możliwość, również zaleca się przerwanie zażywania leków wydłużających odstęp QT. Przed terapią tritlenkiem diarsenu należy wykonać EKG z 12 odprowadzeniami.

Podczas terapii tritlenkiem diarsenu zauważono liczne przypadki występowania encefalopatii. Objawy ustąpiły u niektórych pacjentów po suplementacji witamin z grupy B.  

U około 30 % pacjentów z nawracającą / oporną na leczenie APL wyodrębniono tzw. zespól aktywacji leukocytów lub inaczej zwany zespół różnicowania APL. Stan ten charakteryzuje się nietypowym przyrostem masy ciała, dusznością, gorączką, naciekami płucnymi z obecnością płynu wysiękowego w opłucnej lub osierdziu wraz z leukocytozą lub bez leukocytozy. Zespól różnicowania APL może prowadzić do zgonu.

Liczne badania wskazują, że tritlenek diarsenu wykazuje działanie kancerogenne, zatem pacjentów objętych terapią tą substancją należy monitorować pod względem rozwoju drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego.

Tritlenek diarsenu nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych. 

Badania na zwierzętach donoszą, że tritlenek diarsenu wpływa embriotoksycznie oraz teratogennie. Z wiadomych względów nie ma badań na grupie badawczej obejmującej kobiety w ciąży. Kobiety, które zaszły w ciążę w trakcie leczenia tym lekiem, muszą zostać poinformowane o możliwym szkodliwym działaniu na płód. Zaleca się stosowanie antykoncepcji przed kuracją tym lekiem u kobiet w wieku rozrodczym oraz w trakcie leczenia tritlenkiem diarsenu.  

Tritlenek przenika do mleka kobiecego. Z tego powodu oraz z powodu wysokiego ryzyka wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dziecka, zaleca się, by przed rozpoczęciem oraz w trakcie terapii wspomnianą substancją, należy zaprzestać karmienia piersią. 

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu tritlenku diarsenu na płodność. 

Badania kliniczne dotyczące działań niepożądanych i profilu bezpieczeństwa tritlenku diarsenu donoszą, że u około 37 % pacjentów objętych terapią wspomnianą substancją zgłoszono pojawienie się działań niepożądanych 3. i 4. stopnia wg skali CTC. Najczęściej były to: neutropenia,  hiperglikemia, hipokaliemia, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz leukocytoza.

Często odnotowywano ciężkie przypadki działań niepożądanych, takie jak: zespół różnicowania APL,  wydłużenie odstępu QT,  migotanie/trzepotanie przedsionków,  hiperglikemię oraz inne przypadki działań niepożądanych związanych z pojawieniem się bólu, biegunki, nudności, krwotokiem czy zakażenia. 

Działania niepożądane, pojawiające się w trakcie terapii tritlenkiem diarsenu, wraz z upływem czasu zanikały u pacjentów z nawracającą / oporną na leczenie APL. Chorzy wykazywali tendencję do lepszego tolerowania leczenia podtrzymującego i konsolidującego niż leczenia indukującego. Domniema się, że takie obserwacje wynikają z mylenia działań niepożądanych z niekontrolowanym rozwojem choroby na początku terapii tritlenkiem diarsenu. Ponadto, na poczatku leczenia jednocześnie podawane jest wiele różnych leków o zróżnicowanych mechanizmach działania, potrzebnych do opanowania objawów choroby, wykazujących liczne działania niepożądane.

Przedawkowanie tritlenku diarsenu objawia się: splątaniem, konwulsjami oraz osłabnięciem mięśni. 

Mechanizm działania tritlenku diarsenu nie został do końca wytłumaczony. Liczne badania donoszą, że substancja ta powoduje, charakterystyczną dla apoptozy w komórkach ludzkich białaczki promielocytowej NB4 in vitro, fragmentację DNA oraz zmiany morfologiczne. Dowiedziono również, że tritlenek diarsenu uszkadza białka syntezy białaczki promielocytowej/receptora alfa kwasu retynowego (PML/RAR-alfa), powodując lub powoduje jego degradację.  

Objętość dystrybucji dla trójwartościowego arsenu wynosi ponad 400 l i zależy od masy ciała. Arsen magazynowany jest głównie w: sercu, wątrobie oraz w nerkach oraz w mniejszym stopniu w paznokciach, płucach i włosach. 

Metabolizm trójtlenku diarsenu składa się z rekacji:

• utleniania kwasu arsenawego (AsIII), będącego aktywnym składnikiem trójtlenku arsenu, do kwasu arsenowego (AsV);
• metylacji przez metylotransferazę do kwasu dimetyloarsenowego (DMAV) oraz kwasu monometyloarsenowego (MMAV) w wątrobie.

Zarówno MMA, jak i DMA mają stosunkowo długie okresy półtrwania i mogą się kumulować w organizmie po wielokrotnych dawkach, których zakres zależy od schematu dawkowania.

Badania in vitro na mikrosomach pochodzących z komórek ludzkiej wątroby wykazały, że trójtlenek diarsenu nie hamuje substratów enzymów cytochromu P450. W myśl tych badań domniema się, że substancje lecznicze, będące substratami dla enzymów cytochromu P450, nie wywołują interakcji z tritlenkiem diarsenu. 

Klirens całkowity arsenu trójwartościowego, po podaniu dawki pojedynczej, tj. 0,15 mg / kg mc. wynosi 49 l / godzinę, natomiast klirens nerkowy 9 l / godzinę. 15 % podanej dawki tritlenku diarsenu zostaje wydalone w postaci niezmienionej z moczem. Metylowane metabolity również są wydzielane również z moczem.