Trastuzumab, Trastuzumabum - Zastosowanie, działanie, opis

Trastuzumab stosowany jest w leczeniu raka piersi z przerzutami u pacjentów z nadekspresją receptora naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Lek może być stosowany w monoterapii w przypadku, gdy pacjent otrzymał minimum dwa schematy chemioterapii zawierające antracykliny i taksany. Trastuzumab może być również stosowany w terapii skojarzonej z paklitakselem lub docetakselem u osób rozpoczynających chemioterapię bądź też z inhibitorem aromatazy w przypadku kobiet po menopauzie. Ponadto trastuzumab stosowany jest także we wczesnym stadium raka piersi u osób z potwierdzonym dodatnim wynikiem w kierunku nadekspresji receptora HER2 oraz w skojarzeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem bądź kapecytabiną w leczeniu HER2 dodatniego gruczolakoraka żołądka z przerzutami bądź połączenia żołądkowo-przełykowego, które wcześniej z powodu choroby rozsianej nie było leczone za pomocą terapii przeciwnowotworowej.

Trastuzumab powinien być stosowany wyłącznie pod kontrolą lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej, a jego podanie musi być poprzedzone oznaczeniem u pacjenta ekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Lek można stosować jedynie u osób z wynikiem dodatnim w kierunku nadekspresji tego receptora. Lek może być podawany dożylnie w postaci wlewu lub podskórnie. Trastuzumab stosowany jest w odpowiednim schemacie leczenia dobranym przez lekarza specjalistę. Leku nie należy stosować u dzieci i młodzieży, natomiast u osób dorosłych nie zaobserwowano, aby wiek lub czynność nerek wpływały na dystrybucję trastuzumabu.

Trastuzumabu nie należy stosować u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną czy białko mysie oraz u osób z nasiloną dusznością spoczynkową wymagającą tlenoterapii bądź też wynikającą z powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania trastuzumabu u pacjentów z ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, np. u osób z nadciśnieniem tętniczym, niewydolnością serca, chorobą wieńcową, frakcją wyrzutową serca poniżej 55% bądź też u pacjentów w podeszłym wieku. Lek zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności serca oraz zaburzeń serca przebiegających w sposób bezobjawowy, szczególnie u pacjentów stosujących trastuzumab w monoterapii bądź w terapii skojarzonej z paklitakselem lub docetakselem lub też u osób uprzednio leczonych  antracyklinami, np. epirubicyną lub doksorubicyną. Obserwowane zaburzenia miały charakter umiarkowany bądź ciężki i w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu pacjenta. Z tego powodu osoby zakwalifikowane do leczenia trastuzumabem powinny przed otrzymaniem pierwszej dawki leku zostać poddane ocenie kardiologicznej obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, echokardiogram, elektrokardiogram (EKG) i/lub badanie izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonans magnetyczny (MRI). Ocenę dotyczącą rozwoju ewentualnych zaburzeń serca należy przeprowadzać co 3 miesiące, a u pacjentów, u których odnotowano bezobjawowe zaburzenia należy zwiększyć częstotliwość kontroli, np. co 6-8 tygodni. Z kolei u osób, u których niewydolność lewej komory serca uległa nasileniu, nawet bez wystąpienia objawów klinicznych, należy rozważyć odstawienie leku, gdy nie zaobserwowano korzyści wynikających z leczenia. Ocenę kardiologiczną należy prowadzić u pacjenta również po zakończeniu terapii, optymalnie co pół roku przez okres 2 lat od podania ostatniej dawki trastuzumabu.

Należy unikać stosowania leków z grupy antracyklin w okresie 7 miesięcy od zakończenia leczenia trastuzumbem, gdyż we wskazanym okresie czasu lek może być jeszcze obecny w krążeniu, co w połączeniu z antracyklinami zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. W przypadku konieczności stosowania antracyklin należy u pacjenta monitorować czynność serca.

Pacjenci, u których frakcja wyrzutowa serca uległa zmniejszeniu o minimum 10% w stosunku do pomiarów przed leczeniem i wynosi mniej niż 50%, powinni warunkowo przerwać stosowanie trastuzumabu i powtórzyć badania kardiologiczne za około 3 tygodnie. Jeżeli w kolejnym badaniu nie odnotuje się poprawy lub dojdzie do objawowej niewydolności serca należy całkowicie odstawić lek, chyba że korzyści wynikające z terapii przewyższają ryzyko. Jednakże tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą kontrolą kardiologiczną.

U pacjentów, u których rozwinęła się objawowa niewydolność serca, należy wdrożyć standardowe leczenie zawierające połączenie inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokera receptora angiotensyny (ARB) oraz beta-blokera. Z obserwacji klinicznych wynika, że u większości pacjentów z problemami kardiologicznymi, którzy pozytywne reagują na leczenie trastuzumabem, nie obserwuje się dodatkowych powikłań sercowych.

W przypadku terapii nowotworu piersi z przerzutami trastuzumabu nie powinno łączyć się z antracyklinami z powodu większego ryzyka wystąpienia zaburzeń pracy serca. Osoby, które przed rozpoczęciem leczenia trastuzumabem przyjmowały antracykliny są również w grupie ryzyka wystąpienia tego typu powikłań.

W przypadku leczenia adjuwantowego pacjentów we wczesnym stadium nowotworu piersi nie zaleca się stosowania trastuzumabu u osób z dławicą piersiową wymagającą stosowania farmakoterapii, przebytym zawałem mięśnia sercowego, przebytą lub obecną niewydolnością serca, frakcją wyrzutową poniżej 55%, zaburzeniami o charakterze kardiomiopatii, istotną wadą zastawek serca, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi stosowania leków, hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym bądź nie w pełni kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Ocena kardiologiczna u pacjentów we wczesnym stadium nowotworu piersi powinna odbywać się co 12 tygodni w trakcie trwania leczenia, a po jego zakończeniu co pół roku przez okres 2 lat. Jeżeli pacjent otrzymywał również antracykliny okres kontroli kardiologicznej zaleca się przedłużyć do 5 lat, w ciągu których raz w roku pacjent badany jest przez kardiologa.

W przypadku pacjentów we wczesnym stadium raka piersi zwiększenie ryzyka objawowych i bezobjawowych zaburzeń sercowych notowano szczególnie w przypadku, gdy trastuzumab podawano jednocześnie z taksanami po stosowaniu antracyklin. Niższe ryzyko tych powikłań obserwowano u osób, które trastuzumab stosowały sekwencyjnie po taksanach. W większości przypadków powikłania sercowe obserwuje się w ciągu 18 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Do czynników ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowych u tych pacjentów zaliczamy wiek powyżej 50 lat, frakcję wyrzutową poniżej 55%, terapię paklitakselem stosowaną jednocześnie lub w przeszłości, spadek frakcji wyrzutowej o 10-15%, stosowanie leków hipotensyjnych obecnie lub w przeszłości. Ryzyko wystąpienia zaburzeń sercowych u pacjentów po zakończonej terapii trastuzumabem jest wysokie szczególnie u osób z nadwagą oraz stosujących wysokie dawki antracyklin.

W leczeniu neoadjuwantowo – adjuwantowym pacjentów z wczesnym rozpoznaniem nowotworu piersi można stosować trastuzumab z niskimi dawkami antracyklin, jeżeli pacjenci nie byli wcześniej poddani chemioterapii. Osobom stosującym trastuzumab z antracyklinami w leczeniu  neoadjuwantowym nie należy podawać dodatkowej chemioterapii po zabiegu operacyjnym. W innych przypadkach decyzja o włączeniu chemioterapii jest zindywidualizowana i podejmowana przez lekarza specjalistę.

Trastuzumab stosowany w postaci wlewu dożylnego może powodować nagłe spadki ciśnienia, duszność, skurcz oskrzeli, świsty, nadciśnienie, tachyarytmię nadkomorową, obniżoną saturację tlenem, zespół zaburzeń oddechowych, anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę. Ryzyko tych powikłań można zmniejszyć stosując odpowiednią premedykację. W większości przypadków niepożądane objawy pojawiają się w ciągu 2,5 h od rozpoczęcia podawania wlewu, natomiast w przypadku ich wystąpienia wlew powinien zostać spowolniony lub całkowicie zatrzymany. Pacjent powinien być pod stałym obserwacją aż do ustąpienia objawów. W leczeniu wskazanych powyżej objawów można stosować leki przeciwhistaminowe (np. difenhydramina) bądź też leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe (np. petydyna, paracetamol). U osób, u których wystąpił ciężkie działania niepożądane stosuje się kortykosteroidy, agonistów receptora beta oraz tlenoterapię. Objawy te rzadko kończą się zgonem, ale odnotowano, że ryzyko śmierci jest wyższe u pacjentów  z dusznością spoczynkową wynikającą z powikłań zaawansowanej choroby nowotworowej i chorób współtowarzyszących. Dlatego ci pacjenci nie powinni stosować trastuzumabu.

Po podaniu leku w postaci wlewu obserwowano również początkową poprawę, po której następowało gwałtowne pogorszenie i reakcje opóźnione. Objawy te pojawiały się najczęściej po czasie dłuższym niż 6 h od podania wlewu. Notowano, że powikłania te kończyły się zgonem w czasie od kilku godzin do jednego tygodnia od zastosowania trastuzumabu. W razie wystąpienia niepokojących objawów pacjenci powinni niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. 

U pacjentów stosujących trastuzumab obserwowano ciężkie reakcje oddechowe takie jak śródmiąższowa choroba płuc obejmującej nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, śródmiąższowe zapalenie płuc, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc, wysięk opłucnowy i niewydolność oddechową. Śródmiąższowe choroby płuc częściej pojawiają się u pacjentów, u których stosowano taksany, winorelbinę gemcytabinę lub radioterapię. Zaburzenia ze strony układu oddechowego mogą mieć charakter reakcji opóźnionej lub też mogą pojawiać się podczas podawania wlewu. Ryzyko tych powikłań jest wyższe u osób z dusznością spoczynkową będącą powikłaniem zaawansowanej choroby nowotworowej i chorób współtowarzyszących, dlatego ci pacjenci nie powinni stosować trastuzumabu. Ze względu na ryzyko wystąpienia śródmiąższowego zapalenia płuc należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie taksany i trastuzumab.

Trastuzumab w niewielkim stopniu może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn mechanicznych, gdyż może powodować zawroty głowy oraz senność. Pacjentom, u których występują wskazane skutki uboczne, odradza się prowadzenie pojazdów.

Nie zaleca się stosowania trastuzumabu w ciąży oraz zachodzenie w ciążę w okresie do 7 miesięcy od zakończenia terapii. Kobietom w okresie rozrodczym w trakcie leczenia jak i po jego zakończeniu (okres 7 miesięcy) poleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji. Lek stosowany u kobiet ciężarnych powodował upośledzenie rozwoju oraz/lub czynności nerek, które wiązało się z rozwojem małowodzia u dziecka. Rzadko u płodu dochodziło do śmiertelnego w skutkach niedorozwoju płuc. Lek może być stosowany u kobiety w ciąży jedynie w przypadkach, gdy korzyść dla pacjentki przewyższa ewentualne ryzyko dla dziecka.

Nie zaleca się karmienia piersią zarówno podczas terapii trastuzumabem, jak i w ciągu 7 miesięcy od zakończenia leczenia. W badaniach przedklinicznych na małpach zaobserwowano, że lek przenika do mleka, jednak nie wykazano, by lek przenikał do mleka ludzkiego. Ze względu na fakt, że trastuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, a przeciwciało ludzkie IgG przenika do mleka, istnieje potencjalne ryzyko niekorzystnego działania leku na dziecko.

Brak jest obecnie danych dotyczących wpływu trastuzumabu na płodność u ludzi.

Podanie dożylne

bardzo często: gorączka (neutropeniczna), dreszcze, nudności, wymioty, zwiększone napięcie mięśni szkieletowych, ból (mięśni, stawów, brzucha, w klatce piersiowej), drżenia, bóle i zawroty głowy, zaburzenia ciśnienia tętniczego (spadek lub wzrost), zaburzenia oddechowe, osłabienie, wysypka, obrzęk jamy ustnej i gardła, zapalenie nosogardzieli, zaczerwienienie bądź owrzodzenie jamy ustnej i gardła, niestrawność (zgaga), zaparcia, biegunki, zakażenia, spadek liczby erytrocytów (niedokrwistość) lub leukocytów (leukopenia), katar, krwawienie z nosa, nadmierne łzawienie oczu, zapalenie spojówek, łysienie, uderzenia gorąca, zmiany w obrębie paznokci, zmniejszenie apetytu, spadek masy ciała, zaburzenia smaku, trudności w zasypianiu, bezsenność, spadek ilości płytek krwi (małopłytkowość), parestezje (drętwienie bądź mrowienie) dotyczące okolic palców dłoni lub stóp, kaszel, duszność, nieregularne uderzenia serca, trzepotanie serca, spadek frakcji wyrzutowej, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa.

często: reakcje alergiczne, skurcze mięśni (głównie nóg), infekcje gardła, zakażenia skóry i pęcherza moczowego, sucha skóra, suchość jamy ustnej i oczu, nadpotliwość, zmęczenie, osłabienie, zaburzenia depresyjne, niepokój, zapalenia wątroby bądź piersi, zaburzona praca nerek, wysypka ze świądem, wzrost napięcia mięśni szkieletowych (hipertonia), ból kończyn górnych i/lub dolnych, senność, świąd, hemoroidy, bóle (kostne, pleców, szyi), astma, zaburzona praca płuc, zakażenia płuc, grypa, trądzik, posocznica neutropeniczna, zapalenie zatok, zaburzenia lękowe, neuropatia obwodowa, zastoinowa niewydolność serca, kardiomiopatia,  tachyarytmia nadkomorowa, kołatanie serca, rozszerzenie naczyń krwionośnych, żylaki odbytu, tkliwość wątroby, wysypka plamisto-grudkowa, złe samopoczucie, stłuczenie.

niezbyt często: świszczący oddech, grudkowata wysypka, głuchota, bliznowacenie bądź zapalenie płuc, wysięk osierdziowy.

rzadko: reakcja anafilaktyczna, żółtaczka.

częstość nieznana: obrzęk gardła, warg lub twarzy, zaburzenia rytmu serca, zaburzona krzepliwość krwi, hiperkaliemia (wysoki poziom potasu we krwi), krwawienie bądź obrzęki w tylnej części oka (obrzęk tarczy nerwu wzrokowego,  krwotok siatkówkowy), zaburzenia oddychania, niewydolność oddechowa, ostre gromadzenie się płynu w płucach, zwężenie dróg oddechowych, spadek saturacji (poziomu tlenu we krwi), problemy z oddychaniem w pozycji leżącej, nacieki płucne, śródmiąższowa choroba płuc, wstrząs (kardiogenny), niewydolność nerek, uszkodzenia wątroby, zaburzenia rozwoju płuc lub nerek u płodu, spadek ilości płynu otaczającego dziecko w macicy, progresja nowotworu złośliwego lub choroby nowotworowej, hipoprotrombinemia, trombocytopenia immunologiczna, zespół rozpadu guza, rytm cwałowy, błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, glomerulonefropatia.

Brak jest danych dotyczących objawów przedawkowania trastuzumabu.

Trastuzumab jest rekombinowanym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które posiada zdolność łączenia się z receptorem naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2). Zaobserwowano, że u ok. 20-30% pacjentów z nowotworem piersi dochodzi do nadekspresji tego receptora, co koreluje z krótszym czasem przeżycia bez objawów choroby u tych pacjentów w porównaniu do osób, u których nie obserwuje się nadekspresji receptora HER2. Trastuzumab wykazuje wysokie powinowactwo i specyficzność do receptora HER2. Lek hamuje przekazywanie sygnału przez HER2 i zapobiega jego aktywacji, co powoduje zahamowanie proliferacji komórek nowotworowych z  nadekspresją receptora HER2. Ponadto trastuzumab jest także mediatorem cytotoksyczności komórkowej typu ADCC czyli cytotoksyczności zależnej od przeciwciał.

Po związaniu z receptorem HER2, trastuzumab metabolizowany jest wewnątrzkomórkowo do mniejszych peptydów i aminokwasów.

Proces wydalania trastuzumabu jest złożony i pośredniczą w nim w sposób dawkozależny komórki nabłonka. W niewielkim stopniu lek jest eliminowany przez nerki. Okres półtrwania trastuzumabu wynosi średnio 28 dni, ale przy stosowaniu niższych dawek może być on krótszy.