Topiramat, Topiramatum - Zastosowanie, działanie, opis

Topiramat jest lekiem przeciwpadaczkowym stosowanym między innymi w: leczeniu napadów toniczno–klonicznych u pacjentów powyżej 2 lat i starszych, w monoterapii napadów częściowych lub pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych u pacjentów dorosłych i dzieci powyżej 2 lat, w terapii skojarzonej napadów związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta u pacjentów powyżej 2 lat.

Poza tym topiramat znajduje zastosowanie w leczeniu migreny, kiedy inne terapie okazały się bezskuteczne (u dzieci powyżej 12 lat, starszych i dorosłych) oraz wspomagająco w leczeniu otyłości i zaburzeniach nastroju.

Topiramat stosuje się doustnie, niezależnie od posiłku, w dawkach dobowych uzależnionych od jednostki chorobowej i wieku pacjenta: 

• monoterapia padaczki u dorosłych: dawka początkowa to 25 mg, którą następnie stopniowo zwiększa się w okresach tygodniowych o 25–50 mg (maksymalna dawka dobowa 500 mg);
• monoterapia padaczki u dzieci > 6 lat: zaleca się dawkę dobową do 100 mg (2 mg/kg m.c. na dobę);
• leczenie uzupełniające napadów padaczkowych u dorosłych : dawka dobowa 200–400 mg dobowo, u dzieci > 6 lat: 1–3 mg na kilogram masy ciała na dobę;
• migrena: dawka dobowa 100–200 mg; nie należy stosować u dzieci w tej jednostce chorobowej.

Przeciwwskazaniem do stosowania jest nadwrażliwość na topiramat. Zachować ostrożność w grupie pacjentów z niewydolnością wątroby i nerek oraz u kobiet w wieku rozrodczym (w tym planujących ciążę).

Niewielka liczba pacjentów leczona topiramatem może być narażona na wzrost częstości napadów padaczkowych, bądź zmianę ich charakteru. Zjawisko to może być wynikiem przedawkowania topiramatu, albo w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi zmniejszeniem biodostępności tych leków. U pacjentów leczonych topiramatem istnieje ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej (zmniejszenie stężenia wodorowęglanów we krwi - hamujący wpływ na anhydrazę węglanową), która występując przewlekle może zwiększać ryzyko powstawania kamieni nerkowych i przyczynić się  do wystąpienia osteopenii. U dzieci  wtedy możliwe staje się spowolnienie tempa wzrostu. Aby obniżyć ryzyko wystąpienia kamicy nerkowej ( szczególnie u osób z predyspozycją do kamicy nerkowej, zwiększoną ilością usuwanego wapnia z moczem, kamicą w wywiadzie rodzinnym ) należy poinformować pacjenta o zwiększeniu podaży płynów w czasie terapii topiramatem. 

Ostrożność należy zachować w przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby, chorobami oczu ( wzrost ryzyka krótkowzroczności, spłycenia przedniej komory oka, przekrwienia gałki ocznej (zaczerwienienia) oraz zwiększonego ciśnienia wewnątrzgałkowego).

Warto wspomnieć, iż topiramat może powodować zmniejszenie masy ciała u pacjentów nim leczonych, dlatego należy wprowadzić zwiększenie ilości spożywanych pokarmów w diecie osób leczonych. 

Należy poinformować pacjenta poddanego terapii topiramatem o możliwości wystąpienia zaburzeń nastroju i skłonności do zachowań samobójczych. Jeżeli takie się pojawią powinno się rozważyć zmianę topiramatu na inną substancję przeciwpadaczkową. 

Topiramat w leczeniu padaczki może być stosowany razem z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Część z nich (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, prymidon) może wpływać na stężenie topiramatu w osoczu krwi. Dzieje się tak w przypadku fenytoiny i karbamazepiny, które w znaczny sposób mogą obniżać stężenie terapeutyczne topiramatu we krwi pacjenta. Poza tym leki przyjmowane na inne jednostki chorobowe też mogą mieć znaczenie w terapii topiramatem. I tak w przypadku digoksyny następuje zmniejszenie jej stężenia w osoczu, wyciąg z Hypericum perforatum może obniżyć stężenie terapeutyczne topiramatu, on sam i w skojarzeniu z kwasem walproinowym może obniżać skuteczność doustnych leków antykoncepcyjnych i zaburzać cykle miesiączkowe, obniżać stężenie terapeutyczne litu.

Zachować ostrożność podczas terapii topiramatem u osób stosujących dietę ketogeniczną ( zwiększenie podaży tłuszczów przy jednoczesnym ograniczeniu spożywania węglowodanów), gdyż istnieje ryzyko powstania kamicy nerkowej. 

W trakcie terapii topiramatem należy bezwzględnie unikać spożywania alkoholu, gdyż takie połączenie działa depresyjnie na OUN.

Topiramat bardzo silnie oddziałuje na ośrodkowy układ nerwowy, przyczyniając się do senności, zawrotów głowy oraz innych zaburzeń neurologicznych. Mogą one w znaczny sposób upośledzać zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn oraz urządzeń mechanicznych.

Warto wspomnieć, iż preparaty dziurawca Hypericum perforatum znacznie obniżają stężenie topiramatu we krwi pacjentów, dlatego ważny jest wywiad z pacjentem odnośnie stosowania leków i suplementów diety zawierających wyciąg z dziurawca.

U dzieci matek leczonych w pierwszym trymestrze ciąży topiramatem w monoterapii stwierdzono liczne wady rozwojowe (wady twarzoczaszki,  rozszczep wargi i podniebienia, spodziectwo i anomalie dotyczące pozostałych części ciała).  Poza tym zaobserwowano niską masę urodzeniową noworodków matek leczonych topiramatem (< 2,5 kg). Dlatego tak istotne jest poinformowanie pacjentki planującej ciążę o możliwym niekorzystnym działaniu topiramatu na płód oraz ewentualne stosowanie bardzo skutecznej metody antykoncepcji u kobiet w wieku rozrodczym.

Topiramat jest lekiem dość bezpiecznym, który może być stosowany u kobiet karmiących i raczej nie wymaga się zamiany go na alternatywne substancje o działaniu przeciwpadaczkowym. Przenika do mleka matki w ok. 10 % dawki stosowanej u matki. Nie stwierdzono negatywnych skutków na psychomotorykę niemowlaków karmionych, aczkolwiek wystąpiły nieliczne przypadki zapalenia żołądka i jelit,  biegunka, uczucie senności, drażliwość i mały przyrost masy ciała, które to ustąpiły po odstawieniu topiramatu w leczeniu matki.

Istnieje bardzo mało badań określających wpływ topiramatu na płodność. Z dostępnych wynika, iż nie wpływa on na poziom hormonów płciowych, ale może powodować zaburzenia erekcji pochodzenia naczyniowego. Wykazano na badaniach na zwierzętach (głównie na szczurach) zaburzenia spermatogenezy i ruchliwości plemników, zmniejszenie stężenia testosteronu oraz zmniejszenie liczby ciąż.

W przypadku przedawkowania topiramatu mogą wystąpić różne objawy uzależnione najczęściej od przyjętej dawki przez pacjenta. Zaliczamy do nich: drgawki, senność, zaburzenia mowy, niewyraźnie widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, letarg, nieprawidłowa koordynacja, osłupienie, niedociśnienie, bóle brzucha, pobudzenie, zawroty głowy i depresja. Obserwuje się także przypadki ciężkiej kwasicy metabolicznej ( zmniejszenie stężenia wodorowęglanu w surowicy krwi, poprzez działanie topiramatu na anhydrazę węglanową), objawiające się dusznością, jadłowstrętem, nudnościami, wymiotami, nadmiernym zmęczeniem, tachykardią, arytmią i charakterystycznym oddechem Kussmaula.

Na dzień dzisiejszy nie jest znany dokładny mechanizm działania przeciwdrgawkowego, przeciwpadaczkowego i przeciwmigrenowego topiramatu. Prawdopodobnie działa on na zależne od napięcia kanały sodowe, receptory GABA i receptory glutaminianu. W przypadku kanałów sodowych topiramat prowadzi do ich blokady, przez co zmniejsza aktywność napadową oraz nieprawidłowe i nieuregulowane wyładowanie elektryczne występujące w mózgu. Działając na receptory GABA pobudza aktywność receptora GABA-A w mózgowych miejscach receptorów niebenzodiazepinowych (zwiększa częstotliwość z jaką kwas γ-aminomasłowy (GABA) aktywuje receptory GABA-A), przez co nasilone zostaje jego działanie hamujące pobudliwość neuronów, zapobiegając napadom drgawkowym i migrenowym. Lek redukuje aktywność glutaminianu zarówno w receptorach AMPA, jak i kainowych. Topiramat wpływa również na anhydrazę węglanową. Hamując różne izoenzymy anhydrazy węglanowej może wykazywać działanie przeciwpadaczkowe – na chwilę obecną nie wiadomo czy mechanizm ten jest istotny klinicznie. 

Topiramat wchłaniany jest z przewodu pokarmowego w około 80%. Obecność pokarmu nie wpływa znacząco na proces wchłania, który postępuje dość szybko – maksymalne stężenie topiramatu we krwi stwierdzane jest po około 2 godzinach od przyjęcia tabletki.

Topiramat wiąże się z białkami osocza krwi w bardzo małym stopniu (zaledwie 9–17%). Może w niewielkim stopniu wysycać erytrocyty gdy jego stężenie we krwi przekracza 4 μg/ml. Objętość dystrybucji w przypadku topiramatu uzależniona jest od płci i u kobiet jest o 50% wyższa niż u mężczyzn. 

Topiramat metabolizowany jest do sześciu nieaktywnych metabolitów (poprzez procesy glukuronidacji, hydroksylacji i hydrolizy): 2,3-deizopropylideno-topiramat, 4,5-deizopropylideno-topiramat, 9-hydroksytopiramat i 10-hydroksytopiramat. Po przebadaniu dwóch najbardziej zbliżonych budową do topiramatu, stwierdza się, iż nie mają one działania przeciwpadaczkowego i przeciwdrgawkowego.

Topiramat wydalany jest głównie przez nerki w postaci niezmienionej (około 70–80%). Charakteryzuje się długim okresem półtrwania (19–23 godzin). U osób z niewydolnością nerek jego stężenie w osoczu może być zdecydowanie wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek.