Tolwaptan, Tolvaptanum - Zastosowanie, działanie, opis

Tolwaptan stosuje się w terapii hiponatremii euwolemicznej lub hiperwolemicznej. Hiponatremia to zaburzenie elektrolitowe polegające na zmniejszeniu stężenia sodu poniżej przyjętej normy (135–145 mmol/l).  Jej objawami są bóle głowy, uczucie splątania, drgawki. Może dojść do śpiączki i zgonu pacjenta. Hiponatremia euwolemiczna jest spowodowana niedoczynnością tarczycy, zespołem nieadekwatnego wydzielania wazopresyny SIADH lub przyjmowanymi lekami. Hiponatremia hiperwolemiczna wynika z zaburzenia pracy nerek bądź jest wynikiem  zespołu nerczycowego, marskości wątroby lub zastoinowej niewydolności serca. Tolwaptan stosuje się również w terapii  zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek (ADPKD) u osób dorosłych.

Tolwaptan stosuje się doustnie w postaci tabletek. Dawka stosowana w leczeniu zależna jest od jednostki chorobowej, wieku, masy ciała oraz chorób towarzyszących. Dawka zwykle stosowana dobowa tolwaptanu wynosi od 15 mg do 120 mg leku na dobę, w zależności od wskazań. W trakcie kuracji konieczna jest kontrola stężenia sodu we krwi i objętości płynów w łożysku wewnątrznaczyniowym. W zależności od tych parametrów dawki tolwaptanu są dostosowywane do stanu pacjenta. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków, najlepiej w godzinach porannych. Zalecane jest popicie leku szklanką wody. Dawkowanie u osób w podeszłym wieku jest analogiczne do dawkowania u pozostałych dorosłych. Nie ustalono profilu bezpieczeństwa tolwaptanu u dzieci i młodzieży.

Tolwaptanu nie mogą stosować pacjenci wykazujący nadwrażliwość na tę substancję leczniczą lub pochodne benzoazepiny. Lek jest przeciwwskazany dla pacjentów z bezmoczem (anurią), zwiększonym stężeniem sodu we krwi (hipernatremią), podczas zmniejszonej objętości płynu w łożysku naczyniowym oraz w przypadku hiponatremii hipowolemicznej. Tolwaptanu nie mogą stosować kobiety ciężarne i karmiące piersią oraz pacjenci nie odczuwający pragnienia/ nie mogący zareagować na pragnienie. Nie należy rozpoczynać leczenia tolwaptanem u osób ze zwiększonym stężeniem enzymów wątrobowych wskazujących na uszkodzenie wątroby bądź zaburzenia jej pracy. 

Należy regularnie badać aktywność enzymów wątrobowych zarówno przed rozpoczęciem terapii tolwaptanem, jak i w trakcie leczenia. Znane są przypadki uszkodzenia polekowego wątroby, a nawet pojawiła się konieczność przeszczepu organu na skutek terapii lekiem.

Podczas leczenia tolwaptanem pacjenci muszę wypijać odpowiednią ilość wody. Najlepiej nawadniać organizm już przy pierwszych objawach pragnienia. W celu wykrycia odwodnienia na wczesnym etapie, zaleca się kontrolę masy ciała pacjentów leczonych tolwaptanem. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z biegunką bądź wymiotami. Do niepokojących objawów mogących świadczyć o odwodnieniu organizmu należą zawroty głowy, uczucie osłabienia, kołatanie serca, stan splątania.

Osoby cierpiące na przerost gruczołu krokowego i z zaburzeniami mikcji są bardziej narażone na zaburzenia w związku ze zwiększonym odpływem moczu podczas terapii tolwaptanem. Należy u tych pacjentów zachować szczególną ostrożność, aby nie dopuścić do ostrego zatrzymania moczu.

Pacjenci cierpiący na cukrzycę są narażeni na wystąpienie dużych wahań poziomu cukru we krwi. Dodatkowo można u nich rozpoznać hiponatremię rzekomą. 

Podczas leczenia tolwaptanem wskazana jest kontrola stężenia kwasu moczowego we krwi. Lek może powodować zmniejszoną eliminację kwasu moczowego i zwiększać stężenie w surowicy krwi.

Należy zachować ostrożność podczas terapii łączonej tolwaptanem i lekami będącymi induktorami CYP3A4 np.  rifampicyną, barbituranami (leki pobudzające układ izoenzymu CYP3A4). Może to doprowadzić do zmniejszenia skuteczności terapii tolwaptanem.

Niewskazane jest połączenie tolwaptanu z hipertonicznym roztworem soli fizjologicznej.

Podczas kuracji tolwaptanem nie należy spożywać soku grejpfrutowego. Grejpfrut i sok grejprutowy może hamować przemiany metaboliczne leku prowadząc do wzrostu stężenia tolwaptanu we krwi. Ekspozycja na lek wzrasta niemal dwukrotnie.

Posiłki bogate w tłuszcz powodują dwukrotny wzrost stężenia maksymalnego C_max  tolwaptanu we krwi po podaniu doustnym.

Podczas kuracji tolwaptanem konieczne jest wypijanie dużej ilości wody. Ważne jest uzupełnianie płynów już przy pierwszych oznakach pragnienia.

Spożywanie alkoholu podczas kuracji tolwaptanem może spowodować wystąpienie zespołu osmotycznej demielinizacji (uszkodzenie osłonek mielinowych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego). Nie zaleca się picia alkoholu w trakcie leczenia tolwaptanem.

Tolwaptan zasadniczo nie wywiera wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych. Mogą jednak pojawić się działania niepożądane utrudniające jazdę samochodem: zawroty głowy, astenia (przewlekłe zmęczenie), omdlenia. 

Dziurawiec zwyczajny Hypericum perforatum pobudza układ cytochromu CYP3A co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapii tolwaptanem. Należy unikać jednoczesnego podawania leku i naparów/tabletek z dziurawcem.

Tolwaptan może podnosić stężenie enzymów wątrobowych: aminotransferazy alaninowej oraz aminotransferazy asparaginianowej w surowicy krwi. Rzadziej zwiększa stężenie bilirubiny i kreatyniny we krwi.

Tolwaptan wpływa na poziom glukozy we krwi, czego wynikiem może być hipoglikemia lub hiperglikemia.

Terapia tolwaptanem jest przyczyną zwiększonego stężenia jonów potasu i sodu we krwi (hipernatrepia, hiperkaliemia).

Pluskwica groniasta Cimicifuga racemosa zmniejsza tempo metabolizmu tolwaptanu.

Połączenie oleju rycynowego i tolwaptanu zwiększa ryzyko działań niepożądanych, podobnie jak połączenie leku z nasionami babki jajowatej.

Jeżówka purpurowa Echinacea purpurea zwiększa tempo metabolizmu tolwaptanu.

Tolwaptan jest przeciwwskazany dla kobiet w ciąży. Podczas terapii lekiem konieczne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcyjnych. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały teratogenny wpływ tolwaptanu na płód. Lek powodował zmniejszenie masy okołourodzeniowej i zaburzenia procesu kostnienia w życiu płodowym.

Kobiety karmiące piersią nie mogą stosować tolwaptanu. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały przenikanie tolwaptanu do mleka samic. Brak jest analogicznych badań u ludzi, jednak ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u dziecka lek jest przeciwwskazany w trakcie karmienia piersią.

Brak jest badań opisujących wpływ tolwaptanu na płodność u ludzi. Badania z wykorzystaniem zwierząt laboratoryjnych wykazały zaburzenia cykli rujowych samic. Tolwaptan nie wpływał na zdolność reprodukcyjną samców.

Objawami przedawkowania tolwaptanu u myszy którym podano śmiertelną dawkę leku (2000 mg/kg masy ciała) była hipotermia, drżenia mięśniowe i zmniejszona aktywność lokomotoryczna poprzedzająca zgon zwierząt. U ludzi podanie dawek kilkukrotnie przekraczających maksymalną dawkę dobową nie wiązały się z toksycznymi objawami ze strony organizmu. Najprawdopodobniej przedawkowanie tolwaptanu będzie wiązać się z wielomoczem, hipernatremią i odwodnieniem organizmu.

Tolwaptan należy do grupy antagonistów dla receptora V2 wazopresyny argininowej (AVP). Blokuje on receptory obecne w ścianach naczyń krwionośnych oraz nerkach (błony prześwitowe przewodów zbiorczych nefronów) w sposób selektywny (niemal 30 krotnie większe powinowactwo do receptorów V2 w porównaniu z receptorami V1a dla wazopresyny). Takie działanie leku prowadzi do zahamowania zwrotnego wchłaniania wody z nerek. Zwiększa się objętość wytwarzanego moczu i spada jego osmolalność. W efekcie spada objętość płynu w łożysku wewnątrznaczyniowym i zwiększa się stężenie jonów sodu we krwi.

Biodostępność tolwaptanu po podaniu per os (doustnym) wynosi około 56%. Lek wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne w surowicy krwi po około 120 min od podania. C_max po podaniu dawki 30 mg tolwaptanu osobie dorosłej wynosi średnio 374 ng/ml.

Tolwaptan wiąże się z  białkami osocza w niemal stu procentach (98%). Jest to połączenie o charakterze odwracalnym. Objętość dystrybucji leku u osób zdrowych wynosi 3 l/kg.

Przemiany metaboliczne tolwaptanu zachodzą w hepatocytach przy udziale izoenzymów CYP3A. Powstałe metabolity są nieaktywne lub wykazują słabe działanie hamujące na receptory V2.

Okres półtrwania w fazie eliminacji dla tolwaptanu wynosi 8 godzin. Lek jest eliminowany z kałem (60% dawki) i moczem (40% dawki). Mniej niż 1 % tolwaptanu wydalane jest w postaci niezmienionej przez nerki.